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延胡索乙素

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延胡索乙素
臨床資料
其他名稱羅通定, 海因達靈
識別資訊
  • (13aS)-2,3,9,10-四甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-異喹啉[2,1-b]異喹啉
CAS號483-14-7  ☒N
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.241.370 編輯維基數據鏈接
化學資訊
化學式C21H25NO4
摩爾質量355.43 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））
  • O(c1c4c(ccc1OC)C[C@H]3c2c(cc(OC)c(OC)c2)CCN3C4)C
  • InChI=1S/C21H25NO4/c1-23-18-6-5-13-9-17-15-11-20(25-3)19(24-2)10-14(15)7-8-22(17)12-16(13)21(18)26-4/h5-6,10-11,17H,7-9,12H2,1-4H3/t17-/m0/s1 checkY
  • Key:AEQDJSLRWYMAQI-KRWDZBQOSA-N checkY

延胡索乙素（英語：Tetrahydropalmatine, THP）是一種異喹啉類生物鹼（英語：Isoquinoline alkaloids），主要存在於紫堇屬植物（延胡索）中[1][2]，也存在於千金藤屬植物中[3]。這些植物在中藥中有傳統用途。製藥工業已合成出效力更強的對映異構體左旋延胡索乙素（羅通定、l-THP），作為抗焦慮藥和鎮靜劑如苯二氮䓬類藥物以及鎮痛藥如阿片劑的替代品在全球以不同品牌名銷售。它也作為營養補充品銷售。

1940年，越南科學家Sang Dinh Bui從圓葉千金藤根部提取出一種生物鹼，產率為1.2-1.5%，他將這種化合物命名為羅通定（rotundine）。1950年至1952年，兩位印度科學家研究並從西藏地不容中提取出另一種名為海因達靈（hyndanrine）的生物鹼。1965年，證實羅通定和海因達靈的結構與四氫巴馬汀相同[4]。

效果

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延胡索乙素已被證實具有鎮痛作用，可能對心血管疾病和肝損傷（英語：hepatotoxicity）的治療有益[5][6]。它是電壓激活的L型鈣通道活性鉀通道的阻斷劑[來源請求]。它是一種有效的肌肉鬆弛劑[來源請求]。它在中國被廣泛用作鎮靜劑[7]。

它在治療古柯鹼和阿片劑成癮方面也顯示出潛力，初步人體研究顯示出有希望的結果[8][9][10]。在動物模型中，抗成癮作用可在亞鎮靜劑量下表現出來[7]。

不良反應

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2013年11月，中國國家藥品監督管理局發布命令，要求所有含l-THP的藥品修訂說明書，禁止孕婦和錐體外系統疾病患者使用，要求對肝功能損害和機械操作進行警告，並強調過量使用或與其他中樞神經系統抑制劑聯合使用時出現嗜睡和錐體外系症狀的風險。不建議長期使用。同一命令列出了以下含有l-THP的非處方藥：[11]

中國批准的含l-THP非處方藥
原名 成分 適應症/用途 說明書參考
複方棗仁膠囊 酸棗仁、l-THP 60 mg 失眠。 [12]
羅通定片 羅通定 30 mg 鎮痛、鎮靜催眠。 [13]
鹽酸羅通定片 鹽酸羅通定 30 mg 鎮痛、鎮靜催眠。 [14]
複方維生素U（英語：vitamin U）膠囊 Al(OH)₃ 90mg，Mg₂Si₃O₈ 72.5mg，"維生素U" 25mg，甘草提取粉 16.5mg，羅通定 2mg，白及 17mg，澱粉酶 25mg，膽汁粉 1.5mg，薄荷腦 0.5mg 慢性胃炎、胃酸過多（疼痛、燒心、胃食管反流病） [15]

作用機理

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左旋延胡索乙素的藥理學特徵包括對多巴胺D1和D2受體的拮抗作用，以及對多巴胺D3、α腎上腺素和血清素受體的作用。左旋延胡索乙素在D1和D2多巴胺受體上的Ki值分別約為124 nM（D1）和388 nM（D2）。除了對突觸後多巴胺受體的拮抗作用外，左旋延胡索乙素對突觸前自身受體的阻斷會導致多巴胺釋放增加，有人提出左旋延胡索乙素對D2受體的親和力較低可能會賦予某種程度的自身受體選擇性。除了多巴胺受體外，據報道左旋延胡索乙素還與多種其他類型的受體相互作用，包括α-1腎上腺素受體（作為拮抗劑）和GABA-A受體（通過正變構調節）。此外，左旋延胡索乙素對5-HT1A和α-2腎上腺素受體顯示出顯著的結合作用。就5-HT1A受體而言，左旋延胡索乙素的Ki值約為340 nM[7]。

左旋延胡索乙素的受體結合數據
靶點 生物體 類型 親和力（nM）
組織因子（英語：Tissue factor） 人類 IC50 23[16]
RT HIV-1 IC50 562000[16]
D1/1A受體（英語：Dopamine receptor D1） 人類 IC50 1630[16]
166±8[7]
D1/1A受體（英語：Dopamine receptor D1） 人類 Ki 231[16]
124±6[7]
D2 人類 IC50 450[16]
1470±270[7]
D2 人類 Ki 1130[16]
>5000[16]
388±78[7]
D3受體（英語：Dopamine receptor D3） 人類 IC50 3250±540[7]
D3受體（英語：Dopamine receptor D3） 人類 Ki 1370[16]
1420±220[7]
D4 人類 Ki >1000[16]
D5/1B受體（英語：Dopamine receptor D5） 人類 Ki 305[16]
5-HT1A受體（英語：5-HT1A receptor） 人類 IC50 374±69[7]
5-HT1A受體（英語：5-HT1A receptor） 人類 Ki >5000[16]
340±63[7]
α1 人類 （在10 μM濃度下非選擇性結合抑制>50%）[7]
α2 人類 （在10 μM濃度下結合抑制>50%）[7]

動物實驗表明，延胡索乙素的鎮靜作用是通過阻斷腦中的多巴胺能（英語：dopaminergic）神經元實現的。多巴胺是中樞神經系統中的一種重要神經遞質，存在於幾個重要的信號系統中，這些系統調節肌肉活動和注意力，以及快樂、熱情和創造力等感覺。因此，延胡索乙素不會引起欣快感，被視為焦慮和疼痛患者的成癮性藥物的替代品，也可能為現有藥物無法幫助的人提供緩解。[來源請求]

中毒案例

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已有數例與延胡索乙素相關的中毒案例被報道，可導致呼吸抑制、心率過低、中樞神經系統抑制。1999年開始出現過量死亡的報告，這些案例中延胡索乙素與其他具有鎮痛和抗焦慮作用的藥物聯合使用。1999年的所有死亡病例都可以追溯到一種名為「金不換止痛片」的單一延胡索乙素補充劑[17]。在兒童中也有毒性報告[18]。因此該產品被美國和歐洲衛生部門列入黑名單。在一些其他國家，如新加坡，延胡索乙素被視為管制物質，銷售需要許可證[17]。

此外，在東亞地區由於生產條件消毒不足，已有慢性肝炎病例報告。

研究

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馬里蘭大學學院市分校已完成了一項針對有古柯鹼使用史人群的延胡索乙素I期研究。他們針對古柯鹼使用障礙的II期研究由於資金不足而撤回。[19]

參見

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參考文獻

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  1. ^ Sutin EL, Jacobowitz DM. Neurochemicals in the dorsal pontine tegmentum. Neurobiology of the Locus Coeruleus. Progress in Brain Research 88. 1991: 3–14. ISBN 9780444813947. PMID 1726029. doi:10.1016/S0079-6123(08)63796-6. 
  2. ^ Ma ZJ, Li XD, Gu XZ, Cheng LP, Mao SJ. [Effects of different types and standard of processing vinegaron inherent constituents in rhizoma of Corydalis yanhusuo]. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi = Zhongguo Zhongyao Zazhi = China Journal of Chinese Materia Medica. March 2006, 31 (6): 465–7. PMID 16722373. 
  3. ^ Andersson C, Bergarp E, Hedman G. [Sick-listed but active]. Läkartidningen. January 1992, 89 (5): 281–3. PMID 1738250. 
  4. ^ Do, Tat Loi. Những cây thuốc và vị thuốc Việt Nam. Hà Nội: Nhà xuất bản Y học. 2004: 780. 
  5. ^ Wu L, Ling H, Li L, Jiang L, He M. Beneficial effects of the extract from Corydalis yanhusuo in rats with heart failure following myocardial infarction. The Journal of Pharmacy and Pharmacology. May 2007, 59 (5): 695–701. PMID 17524235. S2CID 25257859. doi:10.1211/jpp.59.5.0010 可免費查閱. 
  6. ^ Min Q, Bai YT, Shu SJ, Ren P. [Protective effect of dl-tetrahydropalmatine on liver injury induced by carbon tetrachloride in mice]. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi = Zhongguo Zhongyao Zazhi = China Journal of Chinese Materia Medica. March 2006, 31 (6): 483–4, 521. PMID 16722379. 
  7. ^ 7.00 7.01 7.02 7.03 7.04 7.05 7.06 7.07 7.08 7.09 7.10 7.11 7.12 Wang JB, Mantsch JR. l-tetrahydropalamatine: a potential new medication for the treatment of cocaine addiction. Future Medicinal Chemistry. February 2012, 4 (2): 177–86. PMC 3878639 可免費查閱. PMID 22300097. doi:10.4155/fmc.11.166. 
  8. ^ Mantsch JR, Li SJ, Risinger R, Awad S, Katz E, Baker DA, Yang Z. Levo-tetrahydropalmatine attenuates cocaine self-administration and cocaine-induced reinstatement in rats. Psychopharmacology. July 2007, 192 (4): 581–91. PMID 17361394. S2CID 23651147. doi:10.1007/s00213-007-0754-7. 
  9. ^ Chu H, Jin G, Friedman E, Zhen X. Recent development in studies of tetrahydroprotoberberines: mechanism in antinociception and drug addiction. Cellular and Molecular Neurobiology. June 2008, 28 (4): 491–9. PMID 17710533. S2CID 32614718. doi:10.1007/s10571-007-9179-4. 
  10. ^ Yang Z, Shao YC, Li SJ, Qi JL, Zhang MJ, Hao W, Jin GZ. Medication of l-tetrahydropalmatine significantly ameliorates opiate craving and increases the abstinence rate in heroin users: a pilot study. Acta Pharmacologica Sinica. July 2008, 29 (7): 781–8. PMC 4535343 可免費查閱. PMID 18565275. doi:10.1111/j.1745-7254.2008.00817.x. 
  11. ^ Office of the NMPA. 食品药品监管总局办公厅关于修订含左旋延胡索乙素药品处方药说明书和非处方药说明书范本的通知 食品药品监管总局办公厅关于修订含左旋延胡索乙素药品处方药说明书和非处方药说明书范本的通知 [Notice of the General Office of the NMPA on the revision of the package inserts for prescription and over-the-counter drugs containing levorotatory tetrahydropalmatine]. 
  12. ^ 复方枣仁胶囊(希尔安宁). ypk.39.net. 
  13. ^ 罗通定片. ypk.39.net. [2025-02-12]. （原始內容存檔於2020-10-27）. 
  14. ^ 盐酸罗通定片. ypk.familydoctor.com.cn. 
  15. ^ 复方维生素U胶囊(谓泰康). ypk.39.net. 
  16. ^ 16.00 16.01 16.02 16.03 16.04 16.05 16.06 16.07 16.08 16.09 16.10 Liu, Tiqing. BindingDB BDBM50424077 (-)-Tetrahydropalmatine::L-Tetrahydropalmatine::TETRAHYDROPALMATINE. bindingdb.org （英語）. 
  17. ^ 17.0 17.1 Lai CK, Chan AY. Tetrahydropalmatine poisoning: diagnoses of nine adult overdoses based on toxicology screens by HPLC with diode-array detection and gas chromatography-mass spectrometry. Clinical Chemistry. February 1999, 45 (2): 229–36. PMID 9931045. doi:10.1093/clinchem/45.2.229 可免費查閱. 
  18. ^ Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Jin bu huan toxicity in children--Colorado, 1993. MMWR Morb Wkly Rep. 1993, 42 (33): 633–636. PMID 8350855. 
  19. ^ Kelly, Deanna. L-tetrahydropalmatine (l-THP) Treatment for Cocaine Use Disorder. clinicaltrials.gov. 31 October 2019 [2025-02-12]. （原始內容存檔於2025-02-02）. 

外部連結

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取自「https://zh.wikipedia.org/w/index.php?title=延胡索乙素&oldid=86075239」