延胡索乙素
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| 临床资料 | |
|---|---|
| 其他名称 | 罗通定, 海因达灵 |
| 识别信息 | |
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| CAS号 | 483-14-7  |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard (EPA) | |
| ECHA InfoCard | 100.241.370 |
| 化学信息 | |
| 化学式 | C21H25NO4 |
| 摩尔质量 | 355.43 g·mol−1 |
| 3D模型（JSmol） | |
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延胡索乙素（英语：Tetrahydropalmatine, THP）是一种异喹啉类生物碱，主要存在于紫堇属植物（延胡索）中[1][2]，也存在于千金藤属植物中[3]。这些植物在中药中有传统用途。制药工业已合成出效力更强的对映异构体左旋延胡索乙素（罗通定、l-THP），作为抗焦虑药和镇静剂如苯二氮䓬类药物以及镇痛药如阿片剂的替代品在全球以不同品牌名销售。它也作为营养补充品销售。
1940年，越南科学家Sang Dinh Bui从圆叶千金藤根部提取出一种生物碱，产率为1.2-1.5%，他将这种化合物命名为罗通定（rotundine）。1950年至1952年，两位印度科学家研究并从西藏地不容中提取出另一种名为海因达灵（hyndanrine）的生物碱。1965年，证实罗通定和海因达灵的结构与四氢巴马汀相同[4]。
效果
[编辑]延胡索乙素已被证实具有镇痛作用，可能对心血管疾病和肝损伤的治疗有益[5][6]。它是电压激活的L型钙通道活性钾通道的阻断剂[来源请求]。它是一种有效的肌肉松弛剂[来源请求]。它在中国被广泛用作镇静剂[7]。
它在治疗可卡因和阿片剂成瘾方面也显示出潜力，初步人体研究显示出有希望的结果[8][9][10]。在动物模型中，抗成瘾作用可在亚镇静剂量下表现出来[7]。
不良反应
[编辑]2013年11月，中国国家药品监督管理局发布命令，要求所有含l-THP的药品修订说明书，禁止孕妇和锥体外系统疾病患者使用，要求对肝功能损害和机械操作进行警告，并强调过量使用或与其他中枢神经系统抑制剂联合使用时出现嗜睡和锥体外系症状的风险。不建议长期使用。同一命令列出了以下含有l-THP的非处方药：[11]
| 原名 | 成分 | 适应症/用途 | 说明书参考 |
|---|---|---|---|
| 复方枣仁胶囊 | 酸枣仁、l-THP 60 mg | 失眠。 | [12] |
| 罗通定片 | 罗通定 30 mg | 镇痛、镇静催眠。 | [13] |
| 盐酸罗通定片 | 盐酸罗通定 30 mg | 镇痛、镇静催眠。 | [14] |
| 复方维生素U胶囊 | Al(OH)₃ 90mg，Mg₂Si₃O₈ 72.5mg，"维生素U" 25mg，甘草提取粉 16.5mg，罗通定 2mg，白及 17mg，淀粉酶 25mg，胆汁粉 1.5mg，薄荷脑 0.5mg | 慢性胃炎、胃酸过多（疼痛、烧心、胃食管反流病） | [15] |
作用机理
[编辑]左旋延胡索乙素的药理学特征包括对多巴胺D1和D2受体的拮抗作用，以及对多巴胺D3、α肾上腺素和血清素受体的作用。左旋延胡索乙素在D1和D2多巴胺受体上的Ki值分别约为124 nM（D1）和388 nM（D2）。除了对突触后多巴胺受体的拮抗作用外，左旋延胡索乙素对突触前自身受体的阻断会导致多巴胺释放增加，有人提出左旋延胡索乙素对D2受体的亲和力较低可能会赋予某种程度的自身受体选择性。除了多巴胺受体外，据报道左旋延胡索乙素还与多种其他类型的受体相互作用，包括α-1肾上腺素受体（作为拮抗剂）和GABA-A受体（通过正变构调节）。此外，左旋延胡索乙素对5-HT1A和α-2肾上腺素受体显示出显著的结合作用。就5-HT1A受体而言，左旋延胡索乙素的Ki值约为340 nM[7]。
| 靶点 | 生物体 | 类型 | 亲和力（nM） |
|---|---|---|---|
| 组织因子 | 人类 | IC50 | 23[16] |
| RT | HIV-1 | IC50 | 562000[16] |
| D1/1A受体 | 人类 | IC50 | 1630[16] 166±8[7] |
| D1/1A受体 | 人类 | Ki | 231[16] 124±6[7] |
| D2 | 人类 | IC50 | 450[16] 1470±270[7] |
| D2 | 人类 | Ki | 1130[16] >5000[16] 388±78[7] |
| D3受体 | 人类 | IC50 | 3250±540[7] |
| D3受体 | 人类 | Ki | 1370[16] 1420±220[7] |
| D4 | 人类 | Ki | >1000[16] |
| D5/1B受体 | 人类 | Ki | 305[16] |
| 5-HT1A受体 | 人类 | IC50 | 374±69[7] |
| 5-HT1A受体 | 人类 | Ki | >5000[16] 340±63[7] |
| α1 | 人类 | （在10 μM浓度下非选择性结合抑制>50%）[7] | |
| α2 | 人类 | （在10 μM浓度下结合抑制>50%）[7] | |
动物实验表明，延胡索乙素的镇静作用是通过阻断脑中的多巴胺能神经元实现的。多巴胺是中枢神经系统中的一种重要神经递质，存在于几个重要的信号系统中，这些系统调节肌肉活动和注意力，以及快乐、热情和创造力等感觉。因此，延胡索乙素不会引起欣快感，被视为焦虑和疼痛患者的成瘾性药物的替代品，也可能为现有药物无法帮助的人提供缓解。[来源请求]
中毒案例
[编辑]已有数例与延胡索乙素相关的中毒案例被报道，可导致呼吸抑制、心率过低、中枢神经系统抑制。1999年开始出现过量死亡的报告，这些案例中延胡索乙素与其他具有镇痛和抗焦虑作用的药物联合使用。1999年的所有死亡病例都可以追溯到一种名为“金不换止痛片”的单一延胡索乙素补充剂[17]。在儿童中也有毒性报告[18]。因此该产品被美国和欧洲卫生部门列入黑名单。在一些其他国家，如新加坡，延胡索乙素被视为管制物质，销售需要许可证[17]。
此外，在东亚地区由于生产条件消毒不足，已有慢性肝炎病例报告。
研究
[编辑]马里兰大学学院市分校已完成了一项针对有可卡因使用史人群的延胡索乙素I期研究。他们针对可卡因使用障碍的II期研究由于资金不足而撤回。[19]
参见
[编辑]参考文献
[编辑]- ^ Sutin EL, Jacobowitz DM. Neurochemicals in the dorsal pontine tegmentum. Neurobiology of the Locus Coeruleus. Progress in Brain Research 88. 1991: 3–14. ISBN 9780444813947. PMID 1726029. doi:10.1016/S0079-6123(08)63796-6.
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.
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- ^ Yang Z, Shao YC, Li SJ, Qi JL, Zhang MJ, Hao W, Jin GZ. Medication of l-tetrahydropalmatine significantly ameliorates opiate craving and increases the abstinence rate in heroin users: a pilot study. Acta Pharmacologica Sinica. July 2008, 29 (7): 781–8. PMC 4535343 . PMID 18565275. doi:10.1111/j.1745-7254.2008.00817.x.
- ^ Office of the NMPA. 食品药品监管总局办公厅关于修订含左旋延胡索乙素药品处方药说明书和非处方药说明书范本的通知 食品药品监管总局办公厅关于修订含左旋延胡索乙素药品处方药说明书和非处方药说明书范本的通知 [Notice of the General Office of the NMPA on the revision of the package inserts for prescription and over-the-counter drugs containing levorotatory tetrahydropalmatine].
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- ^ 16.00 16.01 16.02 16.03 16.04 16.05 16.06 16.07 16.08 16.09 16.10 Liu, Tiqing. BindingDB BDBM50424077 (-)-Tetrahydropalmatine::L-Tetrahydropalmatine::TETRAHYDROPALMATINE. bindingdb.org （英语）.
- ^ 17.0 17.1 Lai CK, Chan AY. Tetrahydropalmatine poisoning: diagnoses of nine adult overdoses based on toxicology screens by HPLC with diode-array detection and gas chromatography-mass spectrometry. Clinical Chemistry. February 1999, 45 (2): 229–36. PMID 9931045. doi:10.1093/clinchem/45.2.229 .
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