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JAK抑制劑

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JAK抑制劑（英語：Janus kinase inhibitor）能夠抑制JAK激酶，阻斷JAK-STAT信號通路，對於腫瘤、免疫、炎症、血液系統疾病、新冠感染等在內的多種疾病具有巨大的治療潛力[1]。

2011年11月，Incyte與諾華聯合開發的JAK1/2抑制劑蘆可替尼獲FDA批准上市，成為全球首款獲批上市的JAK抑制劑[2][3]。2022年，JAK抑制劑市場規模已超93.6億美元[1]。全球有超150款JAK抑制劑同步在研[1]。截至2024年7月 (2024-07)，全球共有12款JAK抑制劑成功獲批上市[4]。

劃代與警告

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劃代

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JAK抑制劑以其對JAK激酶家族是廣譜性的抑制還是有選擇性的抑制而劃分為兩代[1]，分別為泛JAK抑制劑（第一代）及特異性JAK1抑制劑（第二代）[5]。

第一代抑制劑以JAK蛋白上的酪氨酸激酶結構域為目標，是ATP競爭性化合物，對JAK家族成員都產生抑制效果，在治療炎症性疾病和腫瘤性疾病方面有良好的療效[4]。但另一方面，由於JAK家族介導多種細胞因子的信號傳導，不同的受體與不同的JAK相關，廣譜抑制JAK家族則會帶來多種副作用，如：感染、貧血、中性粒細胞減少症、淋巴細胞減少症、心血管疾病、胃腸道穿孔、高脂血症等[4]。第一代非選擇性JAK抑制劑包括蘆可替尼、托法替布、巴瑞替尼 、吉瑞替尼、迪高替尼等[4]；第一代泛JAK抑制劑的安全性問題很大程度歸因於其對各個JAK亞型靶點的廣譜結合，如JAK2的錯誤抑制可導致血小板減少和貧血、JAK3的錯誤抑制可引發免疫缺陷及感染[4]。

第二代JAK抑制劑可以選擇性地抑制JAK家族成員、抑制特定與疾病相關信號通路，使得安全性提高[4]。第二代JAK抑制劑大多也具有ATP競爭性[4]。第二代選擇性JAK抑制劑包括艾伯維的烏帕替尼、百時美施貴寶的菲卓替尼、吉利德的非戈替尼等[4]。

警告

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第一代泛JAK1抑制劑托法替布在美國上市後，因發現存在肺部血栓和死亡等副作用風險，於2019年2月[6]和7月[7]被FDA要求黑框警告。2021年9月，FDA宣布托法替布在高、低劑量下均存在嚴重副作用，並認為烏帕替尼和巴瑞替尼的機理類似托法替布，判定在其取得充分的安全性數據前，同樣給予黑框警告[8]。至此，儘管目前大部分JAK1抑制劑並未在臨床中暴露嚴重的安全性問題，但均具有心血管風險、腫瘤、血栓和死亡等方面的黑框警告[4][9]。

獲批產品

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全球獲批上市的JAK抑制劑[5]（部分）
分類 產品 公司 靶點 全球首批時間 中國批准時間 獲批適應症
第一代 蘆可替尼 Incyte/諾華 JAK1/JAK2 2011年11月 2017年3月 特應性皮炎、骨髓纖維化、真性紅細胞增多症、移植物抗宿主病、白癜風、脾大、血小板增多
托法替布 輝瑞 泛JAK 2012年11月 2017年3月 類風濕關節炎、潰瘍性結腸炎、強直性脊柱炎、銀屑病、關節炎、幼年特發性關節炎
巴瑞替尼 禮來 JAK1/JAK2 2017年2月 2019年6月 類風濕關節炎、新冠病毒感染、特應性皮炎、斑禿
吡西替尼 安斯泰來 泛JAK 2019年3月 類風濕關節炎
迪高替尼 日本煙草/鳥居薬品 泛JAK 2020年1月 特應性皮炎
第二代 烏帕替尼 艾伯維 JAK1 2019年8月 2022年2月 類風濕關節炎、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎、特應性皮炎、潰瘍性結腸炎、放射學陰性中軸型脊柱關節炎、克羅恩病
阿布昔替尼 輝瑞 JAK1 2021年9月 2022年4月 特應性皮炎、過敏性皮炎
非戈替尼 吉利德 JAK1 2020年9月 潰瘍性結腸炎、類風濕關節炎
菲卓替尼 百時美施貴寶 JAK-2 2019年8月 骨髓纖維化
戈利昔替尼 迪哲醫藥 JAK1 2024年6月 2024年6月[10][11] 外周T細胞淋巴瘤
利特昔替尼 輝瑞 JAK3/TEC 2023年 2023年10月[12] 斑禿
氘可來昔替尼 百時美施貴寶 TYK2 2022年9月[13] 2023年10月[14] 銀屑病

參考來源

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  1. ^ 1.0 1.1 1.2 1.3 醫藥魔方. JAK抑制剂：危中有机，唯创新者胜. 生物谷. 2023-03-15 [2025-02-26]. （原始內容存檔於2023-03-15）. 
  2. ^ Deisseroth, Albert; Kaminskas, Edvardas; Grillo, Joseph; Chen, Wei; Saber, Haleh; Lu, Hong L.; Rothmann, Mark D.; Brar, Satjit; Wang, Jian; Garnett, Christine; Bullock, Julie. U.S. Food and Drug Administration approval: ruxolitinib for the treatment of patients with intermediate and high-risk myelofibrosis. Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research. 2012-06-15, 18 (12) [2025-02-26]. ISSN 1557-3265. PMID 22544377. doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-0653. （原始內容存檔於2025-01-16） （英語）. 
  3. ^ FDA Approves Incyte's Jakafi(TM) (ruxolitinib) for Patients with Myelofibrosis. Incyte. 2011-11-16 [2025-02-26]. （原始內容存檔於2024-09-05） （英語）. 
  4. ^ 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 董妮. 高·见｜摆脱“黑框警告”，JAK抑制剂或将迎来爆发式增长. 微信公眾平台. 2024-07-24 [2025-02-26] –透過高特佳投資. 
  5. ^ 5.0 5.1 藥械Talks. 广谱JAK抑制剂，新一代自免“药王”的“宝地”？. 格隆匯. 2023-12-29 [2025-02-26]. 
  6. ^ Research, Center for Drug Evaluation and. Safety trial finds risk of blood clots in the lungs and death with higher dose of tofacitinib (Xeljanz, Xeljanz XR) in rheumatoid arthritis patients; FDA to investigate. FDA. 2019-12-20 [2025-02-26]. （原始內容存檔於2025-02-11） （英語）. 
  7. ^ Research, Center for Drug Evaluation and. FDA approves Boxed Warning about increased risk of blood clots and death with higher dose of arthritis and ulcerative colitis medicine tofacitinib (Xeljanz, Xeljanz XR). FDA. 2021-02-04 [2025-02-26]. （原始內容存檔於2019-12-15） （英語）. 
  8. ^ Research, Center for Drug Evaluation and. FDA requires warnings about increased risk of serious heart-related events, cancer, blood clots, and death for JAK inhibitors that treat certain chronic inflammatory conditions. FDA. 2025-02-20 [2025-02-26]. （原始內容存檔於2022-10-28） （英語）. 
  9. ^ 界面新聞. 摆脱黑框警告后，JAK抑制剂迈入爆发前夜. 新浪財經. 2024-01-02 [2025-02-26]. 
  10. ^ 国家药监局附条件批准戈利昔替尼胶囊上市. 國家藥品監督管理局. 2024-06-24 [2025-02-26]. 
  11. ^ 全球First-in-class！迪哲医药戈利昔替尼重磅获批. 中國醫藥創新促進會. 2024-06-21 [2025-02-26]. 
  12. ^ 国家药监局批准甲苯磺酸利特昔替尼胶囊上市. 國家藥品監督管理局. 2023-10-19 [2025-02-26]. 
  13. ^ U.S. Food and Drug Administration Approves Sotyktu™ (deucravacitinib), Oral Treatment for Adults with Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis. news.bms.com. [2025-02-26]. （原始內容存檔於2024-11-19） （美國英語）. 
  14. ^ 国家药监局批准氘可来昔替尼片上市. 國家藥品監督管理局. 2023-10-19 [2025-02-26]. 
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