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JAK抑制剂

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JAK抑制剂（英语：Janus kinase inhibitor）能够抑制JAK激酶，阻断JAK-STAT信号通路，对于肿瘤、免疫、炎症、血液系统疾病、新冠感染等在内的多种疾病具有巨大的治疗潜力[1]。

2011年11月，Incyte与诺华联合开发的JAK1/2抑制剂芦可替尼获FDA批准上市，成为全球首款获批上市的JAK抑制剂[2][3]。2022年，JAK抑制剂市场规模已超93.6亿美元[1]。全球有超150款JAK抑制剂同步在研[1]。截至2024年7月 (2024-07)，全球共有12款JAK抑制剂成功获批上市[4]。

划代与警告

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划代

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JAK抑制剂以其对JAK激酶家族是广谱性的抑制还是有选择性的抑制而划分为两代[1]，分别为泛JAK抑制剂（第一代）及特异性JAK1抑制剂（第二代）[5]。

第一代抑制剂以JAK蛋白上的酪氨酸激酶结构域为目标，是ATP竞争性化合物，对JAK家族成员都产生抑制效果，在治疗炎症性疾病和肿瘤性疾病方面有良好的疗效[4]。但另一方面，由于JAK家族介导多种细胞因子的信号传导，不同的受体与不同的JAK相关，广谱抑制JAK家族则会带来多种副作用，如：感染、贫血、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、心血管疾病、胃肠道穿孔、高脂血症等[4]。第一代非选择性JAK抑制剂包括芦可替尼、托法替布、巴瑞替尼 、吉瑞替尼、迪高替尼等[4]；第一代泛JAK抑制剂的安全性问题很大程度归因于其对各个JAK亚型靶点的广谱结合，如JAK2的错误抑制可导致血小板减少和贫血、JAK3的错误抑制可引发免疫缺陷及感染[4]。

第二代JAK抑制剂可以选择性地抑制JAK家族成员、抑制特定与疾病相关信号通路，使得安全性提高[4]。第二代JAK抑制剂大多也具有ATP竞争性[4]。第二代选择性JAK抑制剂包括艾伯维的乌帕替尼、百时美施贵宝的菲卓替尼、吉利德的非戈替尼等[4]。

警告

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第一代泛JAK1抑制剂托法替布在美国上市后，因发现存在肺部血栓和死亡等副作用风险，于2019年2月[6]和7月[7]被FDA要求黑框警告。2021年9月，FDA宣布托法替布在高、低剂量下均存在严重副作用，并认为乌帕替尼和巴瑞替尼的机理类似托法替布，判定在其取得充分的安全性数据前，同样给予黑框警告[8]。至此，尽管目前大部分JAK1抑制剂并未在临床中暴露严重的安全性问题，但均具有心血管风险、肿瘤、血栓和死亡等方面的黑框警告[4][9]。

获批产品

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全球获批上市的JAK抑制剂[5]（部分）
分类 产品 公司 靶点 全球首批时间 中国批准时间 获批适应症
第一代 芦可替尼 Incyte/诺华 JAK1/JAK2 2011年11月 2017年3月 特应性皮炎、骨髓纤维化、真性红细胞增多症、移植物抗宿主病、白癜风、脾大、血小板增多
托法替布 辉瑞 泛JAK 2012年11月 2017年3月 类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、银屑病、关节炎、幼年特发性关节炎
巴瑞替尼 礼来 JAK1/JAK2 2017年2月 2019年6月 类风湿关节炎、新冠病毒感染、特应性皮炎、斑秃
吡西替尼 安斯泰来 泛JAK 2019年3月 类风湿关节炎
迪高替尼 日本烟草/鸟居薬品 泛JAK 2020年1月 特应性皮炎
第二代 乌帕替尼 艾伯维 JAK1 2019年8月 2022年2月 类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、放射学阴性中轴型脊柱关节炎、克罗恩病
阿布昔替尼 辉瑞 JAK1 2021年9月 2022年4月 特应性皮炎、过敏性皮炎
非戈替尼 吉利德 JAK1 2020年9月 溃疡性结肠炎、类风湿关节炎
菲卓替尼 百时美施贵宝 JAK-2 2019年8月 骨髓纤维化
戈利昔替尼 迪哲医药 JAK1 2024年6月 2024年6月[10][11] 外周T细胞淋巴瘤
利特昔替尼 辉瑞 JAK3/TEC 2023年 2023年10月[12] 斑秃
氘可来昔替尼 百时美施贵宝 TYK2 2022年9月[13] 2023年10月[14] 银屑病

参考来源

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  1. ^ 1.0 1.1 1.2 1.3 医药魔方. JAK抑制剂：危中有机，唯创新者胜. 生物谷. 2023-03-15 [2025-02-26]. （原始内容存档于2023-03-15）. 
  2. ^ Deisseroth, Albert; Kaminskas, Edvardas; Grillo, Joseph; Chen, Wei; Saber, Haleh; Lu, Hong L.; Rothmann, Mark D.; Brar, Satjit; Wang, Jian; Garnett, Christine; Bullock, Julie. U.S. Food and Drug Administration approval: ruxolitinib for the treatment of patients with intermediate and high-risk myelofibrosis. Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research. 2012-06-15, 18 (12) [2025-02-26]. ISSN 1557-3265. PMID 22544377. doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-0653. （原始内容存档于2025-01-16） （英语）. 
  3. ^ FDA Approves Incyte's Jakafi(TM) (ruxolitinib) for Patients with Myelofibrosis. Incyte. 2011-11-16 [2025-02-26]. （原始内容存档于2024-09-05） （英语）. 
  4. ^ 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 董妮. 高·见｜摆脱“黑框警告”，JAK抑制剂或将迎来爆发式增长. 微信公众平台. 2024-07-24 [2025-02-26] –通过高特佳投资. 
  5. ^ 5.0 5.1 药械Talks. 广谱JAK抑制剂，新一代自免“药王”的“宝地”？. 格隆汇. 2023-12-29 [2025-02-26]. 
  6. ^ Research, Center for Drug Evaluation and. Safety trial finds risk of blood clots in the lungs and death with higher dose of tofacitinib (Xeljanz, Xeljanz XR) in rheumatoid arthritis patients; FDA to investigate. FDA. 2019-12-20 [2025-02-26]. （原始内容存档于2025-02-11） （英语）. 
  7. ^ Research, Center for Drug Evaluation and. FDA approves Boxed Warning about increased risk of blood clots and death with higher dose of arthritis and ulcerative colitis medicine tofacitinib (Xeljanz, Xeljanz XR). FDA. 2021-02-04 [2025-02-26]. （原始内容存档于2019-12-15） （英语）. 
  8. ^ Research, Center for Drug Evaluation and. FDA requires warnings about increased risk of serious heart-related events, cancer, blood clots, and death for JAK inhibitors that treat certain chronic inflammatory conditions. FDA. 2025-02-20 [2025-02-26]. （原始内容存档于2022-10-28） （英语）. 
  9. ^ 界面新闻. 摆脱黑框警告后，JAK抑制剂迈入爆发前夜. 新浪财经. 2024-01-02 [2025-02-26]. 
  10. ^ 国家药监局附条件批准戈利昔替尼胶囊上市. 国家药品监督管理局. 2024-06-24 [2025-02-26]. 
  11. ^ 全球First-in-class！迪哲医药戈利昔替尼重磅获批. 中国医药创新促进会. 2024-06-21 [2025-02-26]. 
  12. ^ 国家药监局批准甲苯磺酸利特昔替尼胶囊上市. 国家药品监督管理局. 2023-10-19 [2025-02-26]. 
  13. ^ U.S. Food and Drug Administration Approves Sotyktu™ (deucravacitinib), Oral Treatment for Adults with Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis. news.bms.com. [2025-02-26]. （原始内容存档于2024-11-19） （美国英语）. 
  14. ^ 国家药监局批准氘可来昔替尼片上市. 国家药品监督管理局. 2023-10-19 [2025-02-26]. 
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