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胱天蛋白酶1

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CASP1
已知的結構
PDB直系同源搜尋: PDBe RCSB
識別號
別名CASP1；, ICE, IL1BC, P45, caspase 1
外部IDOMIM：147678 MGI：96544 HomoloGene：133272 GeneCards：CASP1
EC number3.4.22.36
基因位置（人類）
11號染色體
染色體11號染色體[1]
11號染色體
CASP1的基因位置
CASP1的基因位置
基因座11q22.3起始105,025,397 bp[1]
終止105,035,250 bp[1]
直系同源
物種人類小鼠
Entrez

834

12362

Ensembl

ENSG00000137752

ENSMUSG00000025888

UniProt

P29466

P29452

mRNA​序列

NM_009807

蛋白序列

NP_033937

基因位置​（UCSC）Chr 11: 105.03 – 105.04 MbChr 9: 5.3 – 5.31 Mb
PubMed​查找[3][4]
維基資料
檢視/編輯人類檢視/編輯小鼠
胱天蛋白酶1酶原

胱天蛋白酶1/白介素1轉換酶（ICE）是一種進化上保守的酶，可通過蛋白酶解將其他蛋白質（例如發炎細胞因子白血球介素1β和白血球介素18的前體以及細胞焦亡誘導劑Gasdermin D（英語：GSDMD））裂解為活性成熟肽。[5][6][7]作為發炎反應引發劑，它在細胞免疫中發揮著核心作用。一旦通過形成炎性小體（英語：Inflammasome）複合物而被活化，它會通過裂解啟動促炎反應，從而活化兩種炎性細胞因子：白血球介素1β（英語：Interleukin 1 beta）（IL-1β）和白血球介素18（英語：Interleukin 18）（IL-18）以及細胞焦亡（一種程式性裂解細胞死亡途徑），通過Gasdermin D的裂解。[8]胱天蛋白酶1活化的兩種發炎細胞因子從細胞中排出，進一步誘導鄰近細胞的發炎反應。[9]

細胞表現

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胱天蛋白酶1在動物界的許多真核生物中在進化上是保守的。由於其在發炎免疫反應中的作用，它在肝、腎、脾和血液（嗜中性球）等免疫器官中高度表現。[10][11]感染後，發炎反應通過正反饋機制增強胱天蛋白酶1的表現，從而放大反應。[11]

結構

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胱天蛋白酶1作為酶原產生，然後可以裂解成20 kDa（p20）和10 kDa（p10）亞基，成為活性酶的一部分。活性胱天蛋白酶1包含p20和p10兩個異二聚體。它包含一個具有跨越p20和p10亞基的活性位點的催化結構域，[12]以及一個非催化性胱天蛋白酶活化和募集結構域（CARD（英語：CARD (domain)））。它與其他含有CARD的蛋白質相互作用，例如含有CARD的凋亡相關斑點樣蛋白 (ASC（英語：PYCARD）) 和Nod樣受體（NLR（英語：NOD-like receptor））家族含有CARD結構域蛋白4（NLRC4（英語：NLRC4）），通過CARD-CARD相互作用形成炎性小體 。[7][13]

調節

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突出顯示具有10kDA（藍色）和20kDA（綠色）亞基的抑制胱天蛋白酶1
炎性小體結構示例。結構的中心是催化域，外腿是感覺域。

活化

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CARD-CARD相互作用介導的環形成

胱天蛋白酶1通常以其生理上無活性的酶原形式存在，當它通過自身蛋白酶解成p10和p20亞基而組裝成絲狀炎性體複合物時，會自動活化。[14][15]炎性小體（英語：Inflammasome）複合物是一種環狀複合物，由信號特異性傳感器蛋白（例如NLR（英語：NOD-like receptor）家族和AIM1（英語：AIM1）樣受體）、銜接蛋白（例如ASC（英語：PYCARD））和胱天蛋白酶（在本例中為胱天蛋白酶1）組成的三聚體。在某些情況下，信號蛋白含有自己的CARD，例如NLRP1（英語：NLRP1）和NLRC4（英語：NLRC4），CARD-CARD相互作用是直接的，這意味著複合物中沒有銜接蛋白。有多種傳感器和銜接蛋白，它們的各種組合賦予炎性小體對特定信號的反應。這使得細胞根據收到的危險信號的嚴重程度產生不同程度的發炎反應。[16][17]

抑制

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僅CARD蛋白（CARD only protein，COP），顧名思義，是僅包含非催化CARD的蛋白質。由於CARD-CARD相互作用在炎性小體形成中的重要性，許多的COP是胱天蛋白酶的已知活化抑制劑。對於胱天蛋白酶1，特定COP的基因——ICEBERG、COP1（ICE/偽ICE）和INCA（抑制卡）——均在其基因座附近發現，因此被認為是由基因複製事件和隨後的催化結構域刪除而產生的。儘管它們都通過CARD-CARD相互作用與炎性小體相互作用，但它們執行抑制功能的方式以及有效性有所不同。[15][18][19]

例如，ICEBERG使胱天蛋白酶1絲的形成成核，並因此摻入絲中，但缺乏抑制炎性小體活化的能力。相反，它被認為通過干擾胱天蛋白酶1與其他重要的含有CARD蛋白的相互作用來抑制胱天蛋白酶1活化。[15][18][19]

另一方面，INCA通過封蓋胱天蛋白酶1 CARD寡聚體來直接阻斷炎性小體組裝，從而阻止進一步聚合成炎性小體絲。[18][19][20][13]

類似地，一些僅Pyrin蛋白（Pyrin only protein，POP）也被認為通過結合併阻斷PYD（英語：Pyrin domain）相互作用來抑制炎性小體活化，從而調節胱天蛋白酶1活化。PYD相互作用也在炎性小體的形成中發揮作用，但具體機制尚不清楚。[19][21]

抑制劑

功能

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蛋白酶解裂解

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活化的胱天蛋白酶1通過蛋白酶解將IL-1β前體和IL-18前體裂解為其活性形式IL-1β（英語：Interleukin 1 beta）和IL-18（英語：Interleukin 18）。活性細胞因子導致下​​游發炎反應。它還將Gasdermin D（英語：GSDMD）裂解為其活性形式，從而導致細胞焦亡。[13]

發炎反應

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一旦成熟，細胞因子就會啟動下游信號傳導事件，誘導促炎反應並活化抗病毒（英語：Antiviral protein）基因的表現。響應的速度、特異性和類型取決於接收到的信號以及接收到信號的傳感器蛋白。炎性小體可以接收的信號包括病毒雙鏈RNA（英語：Double-stranded RNA viruses）、尿素、自由基以及與細胞危險相關的其他信號，甚至其他免疫反應途徑的副產物。[24]

成熟的細胞因子本身不含有進入ER-高基氏體分泌途徑所需的分選序列，因此不會通過常規方法從細胞中排出。然而，理論上這些促炎細胞因子的釋放並不依賴於細胞焦亡的細胞破裂，事實上，這是一個活躍的過程。支持和反對這一假設都有證據。對於許多細胞類型來說，儘管它們完全沒有表現出細胞焦亡的跡象，但細胞因子仍然被分泌，這一事實支持了這一假設。[17][25]然而，一些實驗表明，Gasdermin D無功能突變體仍然具有細胞因子的正常裂解，但缺乏分泌細胞因子的能力，這表明細胞焦亡實際上可能以某種方式是分泌所必需的。[26]

焦亡反應

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發炎反應後，活化的胱天蛋白酶1可以誘導細胞焦亡，這是一種細胞死亡的裂解形式，具體取決於接收到的信號以及接收信號的特定炎性小體傳感器結構域蛋白。儘管完全發炎反應可能需要或不需要焦亡，但在發生焦亡之前完全需要發炎反應。[17]為了誘導細胞焦亡，胱天蛋白酶1將Gasdermin D裂解成在質膜中形成孔的片段。由於滲透壓，這些孔促進液體流入，導致細胞裂解和死亡。[27]

其它功能

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胱天蛋白酶1還被證明可以誘導壞死，並且還可以在不同的發育階段發揮作用。對小鼠中類似蛋白質的研究表明，它在亨廷頓舞蹈病的發病機制中發揮著作用。基因的選擇性剪接產生編碼不同亞型的五種轉錄變體。[28]最近的研究表明胱天蛋白酶1會促進CD4 T細胞死亡和HIV引起的發炎，這是促進HIV疾病進展為AIDS的兩個標誌性事件。[29][30][31] 胱天蛋白酶1活性還與細菌[32]和免疫複合物吞噬後的溶體酸化有關。[33]

參見

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參考資料

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  1. ^ 1.0 1.1 1.2 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000137752 - Ensembl, May 2017
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000025888 - Ensembl, May 2017
  3. ^ Human PubMed Reference:. National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine. 
  4. ^ Mouse PubMed Reference:. National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine. 
  5. ^ Thornberry NA, Bull HG, Calaycay JR, Chapman KT, Howard AD, Kostura MJ, et al. A novel heterodimeric cysteine protease is required for interleukin-1 beta processing in monocytes. Nature. April 1992, 356 (6372): 768–74. Bibcode:1992Natur.356..768T. PMID 1574116. S2CID 4310923. doi:10.1038/356768a0. 
  6. ^ Cerretti DP, Kozlosky CJ, Mosley B, Nelson N, Van Ness K, Greenstreet TA, et al. Molecular cloning of the interleukin-1 beta converting enzyme. Science. April 1992, 256 (5053): 97–100. Bibcode:1992Sci...256...97C. PMID 1373520. doi:10.1126/science.1373520. 
  7. ^ 7.0 7.1 Mariathasan S, Newton K, Monack DM, Vucic D, French DM, Lee WP, et al. Differential activation of the inflammasome by caspase-1 adaptors ASC and Ipaf. Nature. July 2004, 430 (6996): 213–8. Bibcode:2004Natur.430..213M. PMID 15190255. S2CID 4317409. doi:10.1038/nature02664. 
  8. ^ Xia S, Zhang Z, Magupalli VG, Pablo JL, Dong Y, Vora SM, et al. Gasdermin D pore structure reveals preferential release of mature interleukin-1. Nature. April 2021, 593 (7860): 607–611. Bibcode:2021Natur.593..607X. PMC 8588876 可免費查閱. PMID 33883744. S2CID 233351704. doi:10.1038/s41586-021-03478-3. 
  9. ^ Jorgensen I, Miao EA. Pyroptotic cell death defends against intracellular pathogens. Immunological Reviews. May 2015, 265 (1): 130–42. PMC 4400865 可免費查閱. PMID 25879289. doi:10.1111/imr.12287. 
  10. ^ Bakele M, Joos M, Burdi S, Allgaier N, Pöschel S, Fehrenbacher B, et al. Localization and functionality of the inflammasome in neutrophils. The Journal of Biological Chemistry. February 2014, 289 (8): 5320–9. PMC 3931087 可免費查閱. PMID 24398679. doi:10.1074/jbc.M113.505636 可免費查閱. 
  11. ^ 11.0 11.1 Kumaresan V, Ravichandran G, Nizam F, Dhayanithi NB, Arasu MV, Al-Dhabi NA, et al. Multifunctional murrel caspase 1, 2, 3, 8 and 9: Conservation, uniqueness and their pathogen-induced expression pattern. Fish & Shellfish Immunology. February 2016, 49: 493–504. PMID 26777895. doi:10.1016/j.fsi.2016.01.008. 
  12. ^ Wilson KP, Black JA, Thomson JA, Kim EE, Griffith JP, Navia MA, et al. Structure and mechanism of interleukin-1 beta converting enzyme. Nature. July 1994, 370 (6487): 270–5. Bibcode:1994Natur.370..270W. PMID 8035875. S2CID 4281700. doi:10.1038/370270a0. 
  13. ^ 13.0 13.1 13.2 Lu A, Li Y, Schmidt FI, Yin Q, Chen S, Fu TM, et al. Molecular basis of caspase-1 polymerization and its inhibition by a new capping mechanism. Nature Structural & Molecular Biology. May 2016, 23 (5): 416–25. PMC 4856535 可免費查閱. PMID 27043298. doi:10.1038/nsmb.3199. 
  14. ^ Elliott JM, Rouge L, Wiesmann C, Scheer JM. Crystal structure of procaspase-1 zymogen domain reveals insight into inflammatory caspase autoactivation. The Journal of Biological Chemistry. March 2009, 284 (10): 6546–53. PMC 2649088 可免費查閱. PMID 19117953. doi:10.1074/jbc.M806121200 可免費查閱. 
  15. ^ 15.0 15.1 15.2 Humke EW, Shriver SK, Starovasnik MA, Fairbrother WJ, Dixit VM. ICEBERG: a novel inhibitor of interleukin-1beta generation. Cell. September 2000, 103 (1): 99–111. PMID 11051551. S2CID 15886378. doi:10.1016/S0092-8674(00)00108-2 可免費查閱. 
  16. ^ Samarani S, Allam O, Sagala P, Aldabah Z, Jenabian MA, Mehraj V, et al. Imbalanced production of IL-18 and its antagonist in human diseases, and its implications for HIV-1 infection. Cytokine. Cytokines in inflammation, aging, cancer and obesity. June 2016, 82: 38–51. PMID 26898120. doi:10.1016/j.cyto.2016.01.006. 
  17. ^ 17.0 17.1 17.2 Vince JE, Silke J. The intersection of cell death and inflammasome activation. Cellular and Molecular Life Sciences. June 2016, 73 (11–12): 2349–67. PMID 27066895. S2CID 16281016. doi:10.1007/s00018-016-2205-2. 
  18. ^ 18.0 18.1 18.2 Druilhe A, Srinivasula SM, Razmara M, Ahmad M, Alnemri ES. Regulation of IL-1beta generation by Pseudo-ICE and ICEBERG, two dominant negative caspase recruitment domain proteins. Cell Death and Differentiation. June 2001, 8 (6): 649–57. PMID 11536016. doi:10.1038/sj.cdd.4400881 可免費查閱. 
  19. ^ 19.0 19.1 19.2 19.3 Le HT, Harton JA. Pyrin- and CARD-only Proteins as Regulators of NLR Functions. Frontiers in Immunology. September 2013, 4: 275. PMC 3775265 可免費查閱. PMID 24062743. doi:10.3389/fimmu.2013.00275 可免費查閱. 
  20. ^ Lamkanfi M, Denecker G, Kalai M, D'hondt K, Meeus A, Declercq W, et al. INCA, a novel human caspase recruitment domain protein that inhibits interleukin-1beta generation. The Journal of Biological Chemistry. December 2004, 279 (50): 51729–38. PMID 15383541. doi:10.1074/jbc.M407891200 可免費查閱. 
  21. ^ Dorfleutner A, Talbott SJ, Bryan NB, Funya KN, Rellick SL, Reed JC, et al. A Shope Fibroma virus PYRIN-only protein modulates the host immune response. Virus Genes. December 2007, 35 (3): 685–94. PMC 4257706 可免費查閱. PMID 17676277. doi:10.1007/s11262-007-0141-9. 
  22. ^ Flores J, Noël A, Foveau B, Lynham J, Lecrux C, LeBlanc AC. Caspase-1 inhibition alleviates cognitive impairment and neuropathology in an Alzheimer's disease mouse model. Nature Communications. September 2018, 9 (1): 3916. Bibcode:2018NatCo...9.3916F. PMC 6156230 可免費查閱. PMID 30254377. doi:10.1038/s41467-018-06449-x. 
  23. ^ Boxer MB, Quinn AM, Shen M, Jadhav A, Leister W, Simeonov A, et al. A highly potent and selective caspase 1 inhibitor that utilizes a key 3-cyanopropanoic acid moiety. ChemMedChem. May 2010, 5 (5): 730–8. PMC 3062473 可免費查閱. PMID 20229566. doi:10.1002/cmdc.200900531. 
  24. ^ Vezzani A, Maroso M, Balosso S, Sanchez MA, Bartfai T. IL-1 receptor/Toll-like receptor signaling in infection, inflammation, stress and neurodegeneration couples hyperexcitability and seizures. Brain, Behavior, and Immunity. October 2011, 25 (7): 1281–9. PMID 21473909. S2CID 3383795. doi:10.1016/j.bbi.2011.03.018. 
  25. ^ Ainscough JS, Gerberick GF, Kimber I, Dearman RJ. Interleukin-1β Processing Is Dependent on a Calcium-mediated Interaction with Calmodulin. The Journal of Biological Chemistry. December 2015, 290 (52): 31151–61. PMC 4692238 可免費查閱. PMID 26559977. doi:10.1074/jbc.M115.680694 可免費查閱. 
  26. ^ He WT, Wan H, Hu L, Chen P, Wang X, Huang Z, et al. Gasdermin D is an executor of pyroptosis and required for interleukin-1β secretion. Cell Research. December 2015, 25 (12): 1285–98. PMC 4670995 可免費查閱. PMID 26611636. doi:10.1038/cr.2015.139. 
  27. ^ Shi J, Gao W, Shao F. Pyroptosis: Gasdermin-Mediated Programmed Necrotic Cell Death. Trends in Biochemical Sciences. April 2017, 42 (4): 245–254. PMID 27932073. doi:10.1016/j.tibs.2016.10.004 （English）. 
  28. ^ Entrez Gene: CASP1 caspase 1, apoptosis-related cysteine peptidase (interleukin 1, beta, convertase). 
  29. ^ Doitsh G, Galloway NL, Geng X, Yang Z, Monroe KM, Zepeda O, et al. Cell death by pyroptosis drives CD4 T-cell depletion in HIV-1 infection. Nature. January 2014, 505 (7484): 509–14. Bibcode:2014Natur.505..509D. PMC 4047036 可免費查閱. PMID 24356306. doi:10.1038/nature12940. 
  30. ^ Monroe KM, Yang Z, Johnson JR, Geng X, Doitsh G, Krogan NJ, Greene WC. IFI16 DNA sensor is required for death of lymphoid CD4 T cells abortively infected with HIV. Science. January 2014, 343 (6169): 428–32. Bibcode:2014Sci...343..428M. PMC 3976200 可免費查閱. PMID 24356113. doi:10.1126/science.1243640. 
  31. ^ Zhang C, Song JW, Huang HH, Fan X, Huang L, Deng JN, et al. NLRP3 inflammasome induces CD4+ T cell loss in chronically HIV-1-infected patients. The Journal of Clinical Investigation. March 2021, 131 (6). PMC 7954596 可免費查閱. PMID 33720048. doi:10.1172/JCI138861 可免費查閱. 
  32. ^ Sokolovska A, Becker CE, Ip WK, Rathinam VA, Brudner M, Paquette N, et al. Activation of caspase-1 by the NLRP3 inflammasome regulates the NADPH oxidase NOX2 to control phagosome function. Nature Immunology. June 2013, 14 (6): 543–53. PMC 3708594 可免費查閱. PMID 23644505. doi:10.1038/ni.2595. 
  33. ^ Monteith AJ, Vincent HA, Kang S, Li P, Claiborne TM, Rajfur Z, et al. mTORC2 Activity Disrupts Lysosome Acidification in Systemic Lupus Erythematosus by Impairing Caspase-1 Cleavage of Rab39a. Journal of Immunology. July 2018, 201 (2): 371–382. PMC 6039264 可免費查閱. PMID 29866702. doi:10.4049/jimmunol.1701712. 

外部連結

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