艾格司他

艾格司他
臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）	高雪嘉; Cerdelga
其他名稱	依利格魯司他、依利格魯司特
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a618038
核准狀況	美 DailyMed: Eliglustat;
懷孕分級	C;
給藥途徑	口服
ATC碼	A16AX10 (WHO) ;
法律規範狀態
法律規範	澳：限醫生處方（S4）; 加：處方藥（℞-only）; 中：處方藥 ; 歐：Rx-only; 英：處方藥（℞-only） (POM); 美：處方藥（℞-only）;
藥物動力學數據
血漿蛋白結合率	76-83%
藥物代謝	肝臟（CYP2D6酶為主，部分CYP3A4酶）
生物半衰期	6.5-8.9小時
排泄途徑	代謝物42%經腎臟，51%經糞便
識別資訊
	IUPAC命名法 N-[(1R,2R)-1-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-1-hydroxy-3-(1-pyrrolidinyl)-2-propanyl]octanamide; N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氫-1,4-苯並二氧六環-6-基)-2-羥基-1-(1-吡咯烷基)乙基]辛酰胺; ;
CAS號	491833-29-5
PubChem CID	23652731;
DrugBank	DB09039;
ChemSpider	28475348;
UNII	DR40J4WA67;
KEGG	D09893;
ChEBI	CHEBI:82752 ;
ChEMBL	ChEMBL2110588;
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)	DTXSID20964175 ;
化學資訊
化學式	C23H36N2O4
摩爾質量	404.55 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））	交互式圖像;
	SMILES CCCCCCCC(=O)N[C@H](CN1CCCC1)[C@@H](C2=CC3=C(C=C2)OCCO3)O;
	InChI InChI=1S/C23H36N2O4/c1-2-3-4-5-6-9-22(26)24-19(17-25-12-7-8-13-25)23(27)18-10-11-20-21(16-18)29-15-14-28-20/h10-11,16,19,23,27H,2-9,12-15,17H2,1H3,(H,24,26)/t19-,23-/m1/s1; Key:FJZZPCZKBUKGGU-AUSIDOKSSA-N;

艾格司他^[2]（INN：eliglustat），曾譯依利格魯司他^[3]或依利格魯司特^[4]，中文商品名高雪嘉（Cerdelga）^[5]，是密芝根大學最初發現，並由賽諾菲旗下健贊公司研發的一種用於治療I型高雪氏症的口服藥物^[1]^[6]。以酒石酸鹽形式（酒石酸艾格司他，英語：eliglustat tartrate）給藥，2014年8月19日通過美國FDA批准上市^[7]，截止至2023年已在歐盟、日本^[4]、中國^[8]、台灣^[5]等55個國家和地區獲批^[2]。

作用機制

高雪氏症是一種常染色體隱性遺傳的溶酶體貯積病，由編碼溶酶體內的葡萄糖腦苷脂酶基因（GBA基因）發生突變使β-葡萄糖腦苷脂酶不能正常合成。由此導致葡萄糖腦苷脂不能正常代謝分解，並堆積在各器官中的單核巨噬細胞溶酶體內，產生脾臟和肝臟腫大、貧血、過量出血和骨病等器官、組織受損症狀^[5]^[9]。

艾格司他為葡萄糖腦苷脂的結構類似物，對神經酰胺葡糖基轉移酶（英語：Ceramide glucosyltransferase）（葡萄糖腦苷脂合成酶）具有抑制作用，從而可減少葡萄糖腦苷脂在溶酶體中的堆積，改善發病症狀^[10]^[11]^[5]^[9]。

艾格司他屬於底物減少療法（英語：substrate reduction therapy）藥物^[4]。發表在《美國醫學會雜誌》上的III期臨床試驗結果顯示，未經治療的I型高雪氏症患者在接受口服此藥進行底物減少療法後，出現了脾臟大小、肝臟大小、血紅蛋白水平以及血小板水平顯著改善的效果^[12]。

藥理學

服用艾格司他後，不同代謝強度的患者達到峰值濃度（C_max）的時間不同，介於1.5-3小時之間。進入血漿後，血漿蛋白結合率為76-83%。在肝臟內經細胞色素P450中的CYP2D6酶代謝以及部分經CYP3A4酶代謝，分子中的辛酰基和2,3-二氫-1,4-苯並二氧六環基團發生連續氧化，產生無藥理活性的代謝產物。這些代謝產物42%經腎臟以尿液排出，51%經糞便排出，清除半衰期介於6.5小時（強代謝者）和8.9小時（弱代謝者）之間^[5]^[13]^[14]。

不良反應

常見的不良反應有腹痛、腹瀉、上腹疼痛的消化不良症狀；背部、四肢和頭部疼痛以及疲勞。嚴重的會導致PR波延長、QT波延長、QRS複合波變寬的心血管症狀^[5]^[13]。

因其由CYP2D6酶和CYP3A4酶代謝，若與葡萄柚等強CYP3A抑制劑同食會使得血藥濃度增加，QTc波，PR波或QRS波延長造成心率不齊^[5]^[14]。或與貫葉連翹同食會促進CYP3A4代謝途徑引起血藥濃度下降^[14]。

歷史

早在1982年，就職於密立根大學的Norman Radin（英語：Norman Radin）開始嘗試是否可以通過抑制高雪氏症患者體內相關葡萄糖腦苷脂的合成來實現對該病治療，底物減少療法的概念開始誕生^[15]。到了90年代中期，他和實驗室同事Jim Shayman已經發現了幾種候選藥物^[16]。

自1991年以來，健贊一直在銷售當時高雪氏症的唯一藥物伊米苷酶，且作為該公司主要營收來源。健贊起初是拒絕了他們發現的幾種藥物，直到健贊的競爭對手開始研發高雪氏症的底物減少療法藥物，導致伊米苷酶的地位被威脅，引發健贊股票當日下跌30%。於是健贊於2000年收購了Radin和Shayman的艾格司他開發權，並在之後的13年內支付了此藥的人體臨床試驗費用。2014年8月通過FDA上市批准。11月，密芝根大學以6560萬美元的價格將艾格司他75%專利權出售給了PDL BioPharma（英語：PDL BioPharma），由此PDL獲得了授權專利到期前所有專利使用費的分成^[17]^[16]^[15]。

社會文化

孤兒藥

2014年艾格司他上市後，按藥物要求的每日兩次計，每年費用達到310,250美元。作為對比，每月注射兩次的伊米苷酶年費用僅為300,000美元，不過艾格司他的製造成本要略低於伊米苷酶。健贊維持如此高的價格因為其被列入孤兒藥範疇，會得到保險公司或政府的資助以維持公司收支平衡^[18]。

艾格司他作為罕見病治療的孤兒藥，在美國和歐盟上市後均享有市場獨佔期。在美國根據《孤兒藥法案》規定享有7年獨佔期直至2021年，而在歐盟則享有為期10年的市場獨佔期直至2025年^[17]。

參考文獻

^ ^1.0 ^1.1 杜磊. Eliglustat. 中國藥物化學雜誌. 2015, 25 (2). doi:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2015.02.017.
^ ^2.0 ^2.1 2023年国家医保药品目录调整申报材料（公示版） (PDF). 國家醫療保障局（中文（中國大陸））.
^ 中國食品藥品檢定研究院. 国家药品标准物质使用说明书：酒石酸依利格鲁司他 (PDF).
^ ^4.0 ^4.1 ^4.2 占霞. 依利格鲁司特治疗Ⅰ型戈谢病八年的疗效观察. 中華醫學雜誌. 2020, 100 (42): 3313. doi:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2020.42.101.
^ ^5.0 ^5.1 ^5.2 ^5.3 ^5.4 ^5.5 ^5.6 Eliglustat Tartrate. 罕見疾病藥物資料庫暨線上通報系統（中文（臺灣））.
^ 周維軍，高陽，王淼，任立霞，吳冬梅. 治疗戈谢病的药物研究进展. 中國臨床藥學雜誌. 2021, 30 (6): 473-477. doi:10.19577/j.1007-4406.2021.06.018.
^ FDA approves new drug to treat a form of Gaucher disease (新聞稿). U.S. Food and Drug Administration. 19 August 2015 [18 July 2015]. （原始內容存檔於16 February 2017）.
^ 126种新药进医保 2023年国家医保药品目录发布. 新華網.
^ ^9.0 ^9.1 用于治疗1型戈谢病的药物Eliglustat tartrate. 藥學進展. 2011, 35 (8): 379-380.
^ Lee L, Abe A, Shayman JA. Improved inhibitors of glucosylceramide synthase. The Journal of Biological Chemistry. May 1999, 274 (21): 14662–9. PMID 10329660. doi:10.1074/jbc.274.21.14662 .
^ Shayman JA. ELIGLUSTAT TARTRATE: Glucosylceramide Synthase Inhibitor Treatment of Type 1 Gaucher Disease. Drugs of the Future. August 2010, 35 (8): 613–620. PMC 3340614 . PMID 22563139. doi:10.1358/dof.2010.035.08.1505566.
^ Mistry PK, Lukina E, Ben Turkia H, Amato D, Baris H, Dasouki M, et al. Effect of oral eliglustat on splenomegaly in patients with Gaucher disease type 1: the ENGAGE randomized clinical trial. JAMA. February 2015, 313 (7): 695–706. PMC 4962880 . PMID 25688781. doi:10.1001/jama.2015.459.
^ ^13.0 ^13.1 Eliglustat. Pubchem. 美國國立衛生研究院.
^ ^14.0 ^14.1 ^14.2 Eliglustat. Drugbank.
^ ^15.0 ^15.1 Kara Gavin. The 40-Year Path to a New Drug for a Rare Disease. Michigan Medicine. 密芝根大學.
^ ^16.0 ^16.1 Garber K, How two persistant scientists brought the U-M a $65 million payday, Ann Arbor Observer, December 2017 [17 January 2021]
^ ^17.0 ^17.1 国内首家申报上市这款孤儿药即将为中国患者带来新的治疗选择. 中國醫藥創新促進會.
^ Weisman R, New Genzyme pill will cost patients $310,250 a year, The Boston Globe, 2 September 2014 [18 July 2015]

[a-1] 1.0 ^1.1 杜磊. Eliglustat. 中國藥物化學雜誌. 2015, 25 (2). doi:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2015.02.017.

[:3-2] 2.0 ^2.1 2023年国家医保药品目录调整申报材料（公示版） (PDF). 國家醫療保障局（中文（中國大陸））.

[3] 中國食品藥品檢定研究院. 国家药品标准物质使用说明书：酒石酸依利格鲁司他 (PDF).

[:0-4] 4.0 ^4.1 ^4.2 占霞. 依利格鲁司特治疗Ⅰ型戈谢病八年的疗效观察. 中華醫學雜誌. 2020, 100 (42): 3313. doi:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2020.42.101.

[:1-5] 5.0 ^5.1 ^5.2 ^5.3 ^5.4 ^5.5 ^5.6 Eliglustat Tartrate. 罕見疾病藥物資料庫暨線上通報系統（中文（臺灣））.

[6] 周維軍，高陽，王淼，任立霞，吳冬梅. 治疗戈谢病的药物研究进展. 中國臨床藥學雜誌. 2021, 30 (6): 473-477. doi:10.19577/j.1007-4406.2021.06.018.

[7] FDA approves new drug to treat a form of Gaucher disease (新聞稿). U.S. Food and Drug Administration. 19 August 2015 [18 July 2015]. （原始內容存檔於16 February 2017）.

[8] 126种新药进医保 2023年国家医保药品目录发布. 新華網.

[:2-9] 9.0 ^9.1 用于治疗1型戈谢病的药物Eliglustat tartrate. 藥學進展. 2011, 35 (8): 379-380.

[10] Lee L, Abe A, Shayman JA. Improved inhibitors of glucosylceramide synthase. The Journal of Biological Chemistry. May 1999, 274 (21): 14662–9. PMID 10329660. doi:10.1074/jbc.274.21.14662 .

[11] Shayman JA. ELIGLUSTAT TARTRATE: Glucosylceramide Synthase Inhibitor Treatment of Type 1 Gaucher Disease. Drugs of the Future. August 2010, 35 (8): 613–620. PMC 3340614 . PMID 22563139. doi:10.1358/dof.2010.035.08.1505566.

[AMA_2015-12] Mistry PK, Lukina E, Ben Turkia H, Amato D, Baris H, Dasouki M, et al. Effect of oral eliglustat on splenomegaly in patients with Gaucher disease type 1: the ENGAGE randomized clinical trial. JAMA. February 2015, 313 (7): 695–706. PMC 4962880 . PMID 25688781. doi:10.1001/jama.2015.459.

[:4-13] 13.0 ^13.1 Eliglustat. Pubchem. 美國國立衛生研究院.

[:5-14] 14.0 ^14.1 ^14.2 Eliglustat. Drugbank.

[:6-15] 15.0 ^15.1 Kara Gavin. The 40-Year Path to a New Drug for a Rare Disease. Michigan Medicine. 密芝根大學.

[Garber_2017-16] 16.0 ^16.1 Garber K, How two persistant scientists brought the U-M a $65 million payday, Ann Arbor Observer, December 2017 [17 January 2021]

[:7-17] 17.0 ^17.1 国内首家申报上市这款孤儿药即将为中国患者带来新的治疗选择. 中國醫藥創新促進會.

[Weisman_2014-18] Weisman R, New Genzyme pill will cost patients $310,250 a year, The Boston Globe, 2 September 2014 [18 July 2015]

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]