转化生长因子-β
转化生长因子-β（Transforming growth factor beta，TGF-β）是一多功能蛋白质，可以影响多种细胞的生长，分化、细胞凋亡及免疫调节等功能，转化生长因子-β包括三个亚型，转化生长因子-β1，转化生长因子-β2和转化生长因子-β3。转化生长因子-β属于转化生长因子-β超家族蛋白。所有白细胞谱系都会产生 TGF-β 蛋白。
活化的 TGF-β 与其他因子复合形成丝氨酸/苏氨酸激酶复合物，该复合物能够与 TGF-β 受体结合。TGF-β 受体由1型和2型受体亚基组成。TGF-β 结合后，2型受体激酶磷酸化并激活 1 型受体激酶，从而激活信号级联，导致不同的下游底物和调节蛋白的激活，诱导不同靶基因的转录。这些靶基因在分化、趋化、增殖和激活许多免疫细胞中发挥作用。
TGF-β 由多种细胞类型（如巨噬细胞）分泌，分泌时以潜伏形式存在，与另外两种多肽复合，即潜伏 TGF-β 结合蛋白 (LTBP) 和潜伏相关肽 (LAP)。血清蛋白酶（如纤溶酶）催化活性 TGF-β 从复合物中释放。这通常发生在巨噬细胞表面，潜伏 TGF-β 复合物通过其配体血小板反应蛋白-1 (TSP-1) 与 CD36 结合。炎症刺激可通过促进纤溶酶的活化来增强活性 TGF-β 的释放。巨噬细胞还可以内吞由浆细胞分泌的结合IgG的潜伏 TGF-β 复合物，然后将活性 TGF-β 释放到细胞外液中。
TGF-β主要功能之一是调节炎症过程，尤其是在肠道中。TGF-β 在干细胞分化以及 T 细胞调节和分化中也发挥着至关重要的作用。由于其在免疫和干细胞调节和分化中的作用，它是癌症、自身免疫性疾病和传染病领域研究较为深入的细胞因子。TGF-β 超家族包括内源性生长抑制蛋白。TGF-β 表达增加通常与许多癌症的恶性程度以及细胞对 TGF-β 的生长抑制反应缺陷有关。其免疫抑制功能随后占主导地位，导致肿瘤发生。其免疫抑制功能失调也与自身免疫性疾病的发病机制有关，尽管其作用是由环境中其他细胞因子介导的。
TGF-β与免疫、癌症、支气管哮喘、肺纤维化、心脏病、糖尿病、遗传性出血性毛细血管扩张、马凡综合征、血管埃-当洛综合征[1]、Loeys-Dietz综合征、帕金森症、慢性肾脏疾病[2]、多发性硬化症、和艾滋病等疾病有密切关系。
結構
[编辑]不同的TGF-β異構體間在結構上具有很高比例的相似（大約70~80%）。 整個TGF-β家族皆編碼於一個巨大的蛋白前驅物上；TGF-β1具有390個胺基酸TGF-β2和TGF-β3具有412個胺基酸。
TGF-βN端皆具有一個長20~30個胺基酸序列作為訊號胜肽（TGF-β被分泌出細胞的訊號依據）也就是所謂的pro-region（latency associated peptide或稱為LAP）。 後面112-114個C端胺基酸序列則在蛋白前驅物被裂解（proteolytic cleavage）後為成為成熟的TGF-β分子
成熟的TGF-β次單元會形成25 kDa有活性的二聚體（dimer），其中許多保守結構（conserved structural motifs） 。其中一個例子：整個TGF-β家族都有9個 半胱胺酸，這9個半胱胺酸中8個會2個為一組 雙硫鍵形成cysteine knot，而這個結構即為整個TGF-β超家族的共同特徵，第9個半胱胺酸則會與另外一個次單元的半胱胺酸形成雙硫鍵產生雙聚體。 其他的TGF-β保守結構多為藉由疏水性交互作用（hydrophobic interactions）形成的二級結構。
第5跟第6個半胱胺酸之間含有最多胺基酸序列變異的區域，而這段區域即是TGF-β分子暴露在外，讓不同受體對不同TGF-β辨認結合的區域。
功能
[编辑]細胞凋亡
[编辑]SMAD 途径
[编辑]Smads 是一类细胞内信号蛋白和转录因子，属于 TGF-β 信号分子家族。该通路类似于 Jak-STAT 信号转导通路，其特征是激活细胞因子受体。如前所述，TGF-β 配体与 TGF-β 受体结合后，2 型受体激酶磷酸化并激活 1 型受体激酶，从而激活信号级联。对于 Smads而言，受体激活的 Smads 被 1 型 TGF-β 受体激酶磷酸化，然后这些 Smads 与其他 Smads 形成复合体，后者能够转位到细胞核中，诱导不同效应物的转录。
具体而言，活化的 TGF-β复合物与 TGF-β 受体的 2 型结构域结合，后者随后招募并磷酸化 1 型受体。然后，1 型受体招募并磷酸化受体调节的 SMAD (R-SMAD)。R-SMAD 与普通的SMAD (coSMAD) SMAD4 结合并形成异源二聚体复合物。然后，该复合物进入细胞核，在那里充当各种基因的转录因子，包括激活丝裂原活化蛋白激酶 8 通路的基因，从而引发细胞凋亡。SMAD 通路受反馈抑制调节。SMAD6 和 SMAD7 可能会阻断 I 型受体。还有大量证据表明，通过 SMAD-3 通路的 TGF-β依赖性信号传导是许多 TGF-β 抑制功能的原因，因此它与肿瘤发生有关。
Smads 并不是唯一受 TGF-β 调节的信号通路。非 Smad 信号蛋白可以激活平行信号，与 Smads 协同作用或与其他主要信号通路串扰。其中，丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 家族包括细胞外调节激酶 (ERK1 和 2)、Jun N 末端激酶 (JNK) 和 p38 MAPK，它们在 TGF-β 信号传导中发挥重要作用。ERK 1 和 2 通过由有丝分裂原刺激物（例如表皮生长因子）诱导的 Raf-Ras-MEK1/2 通路激活，而 JNK 和 p38 MAPK 由 MAPK 激酶激活，后者在应激刺激下由 TGF-β 活化激酶-1 (TAK1) 激活。
DAXX 途径
[编辑]TGF-β 可诱导人类淋巴细胞和肝细胞凋亡或程序性细胞死亡。例如，TGF-β 缺乏的小鼠会经历过度增殖和不受控制的自身免疫。在与死亡相关蛋白 6 (DAXX) 与死亡受体 Fas 关联的另一条凋亡途径中，有证据表明 DAXX 与 2 型 TGF-β 受体激酶存在关联和结合，其中 DAXX 与 2 型 TGF-β 受体的 C 末端区域结合。其介导细胞凋亡的确切分子机制尚不清楚，但总体而言，DAXX 被同源域相互作用蛋白激酶 2 (HIPK2) 磷酸化，然后激活凋亡信号诱导激酶 1 (ASK1)，进而激活 Jun 氨基末端激酶 (JNK) 通路，从而导致细胞凋亡。
細胞週期
[编辑]TGF-β在調控細胞週期中扮演很重要的角色
TGF-β促使細胞合成p15與p21蛋白，而這兩種蛋白會抑制可以把 Retinoblastoma protein (Rb) 蛋白磷酸化的 cyclin（細胞週期蛋白）：CDK 複合體。也因此 TGF-β 可以間接抑制 c-myc 這個促進 G1期繼續進行基因的表現[1]。
免疫系統
[编辑]- TGF-β被認為能調控免疫系統中的Foxp3+調節T細胞：將effector T-cells(會攻擊腫瘤細胞)轉化成regulatory (suppressor) T-cells。以及能分化CD4+細胞中Foxp3+ Regulatory T cell 和 Th17 cells
- TGF-β的存在會停止活化淋巴球、單核球這類的吞噬細胞
細胞的發展與分化 TGF-β在某些情況下可以作為漸變式（graded）型態發生素，造成未成熟的細胞可以進行不同功能性的分化
臨床意義
[编辑]癌症
[编辑]在正常的細胞，TGF-β會藉由訊息傳遞將細胞周期停止在G1期以停止細胞的增殖、分化或是增進細胞凋亡的程序。當正常細胞轉變成腫瘤細胞時，也就是一部分的TGF-β途徑突變時，TGF-β將無法控制細胞周期，細胞開始進行不正常的增殖。周圍的基質細胞（stromal cells ，例：成纖維細胞）亦會進行增殖。上述兩種細胞在此種環境會增加生產TGF-β，在TGF-β對免疫機制影響的條目中有提到，TGF-β會抑制免疫系統，除此之外也會促進血管新生，造成腫瘤更具侵略性[2]。
心臟疾病
[编辑]動物研究表明，膽固醇會抑制心血管細胞對TGF-β的回應進而造成TGF-β保護心血管細胞的能力下降，最後導致動脈粥狀硬化以及其他心臟疾病的發生。 利用Statins（HMG-CoA還原抑制劑）這種藥物會降低膽固醇濃度，其作用機制可能是藉由提升心血管細胞對TGF-β的回應並恢復TGF-β對心血管細胞的保護能力[3]。
Marfan 症候群
[编辑]TGF-β這類的訊號傳遞在Marfan症候群中扮演主要的發病因子[4]，此種疾病的特徵有以下幾種：
- 具有不成比例的身高
- 患者常有蜘蛛趾（arachnodactyly），指節長度比平均值更高出許多
- 眼睛中的晶狀體異位（ectopia lentis）
- 心臟方面的併發症如二尖瓣脫垂（mitral valve prolapse）、主動脈擴張（aortic enlargement）導致主動脈夾層（aortic dissection）產生的可能性
而這些併發症背後發病原理是因為患者無法合成第一型原纖維蛋白（fibrillin I），也就是彈性纖維（elastic fibers）的主成分。導致結締組織的病變。在對小鼠的實驗中，若對 Marfan患者施打TGF-β的拮抗劑會減緩上述症狀的產生[5]，其機制為減少原纖維蛋白（fibrillin）對 TGF-β的吸附能力。[6]
参看
[编辑]外部連結
[编辑]- Description of the TGF beta producing genes at ncbi.nlm.nih.gov
- Diagram of the TGF beta signaling pathway at genome.ad.jp （页面存档备份，存于互联网档案馆）
- The TGF-beta system （页面存档备份，存于互联网档案馆） — Nature Reviews Molecular Cell Biology
- SMART：TGFB domain annotation （页面存档备份，存于互联网档案馆） — European Molecular Biology Laboratory Heidelberg
- 醫學主題詞表（MeSH）：TGF-beta
- Biochemists Solve Structure Of TGF-Beta And Its Receptor. 2008 （页面存档备份，存于互联网档案馆） Shows TGF-β3 dimer in TGFB-receptor.
- Measurement of Human Latent TGF-β1 （页面存档备份，存于互联网档案馆）
- TGF beta pathway diagram （页面存档备份，存于互联网档案馆）
参考文献
[编辑]- ^ Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. January 2000, 100 (1): 57–70 [2015-05-18]. PMID 10647931. doi:10.1016/S0092-8674(00)81683-9. （原始内容存档于2021-04-20）.
- ^ Blobe GC, Schiemann WP, Lodish HF. Role of transforming growth factor beta in human disease. N. Engl. J. Med. May 2000, 342 (18): 1350–8 [2015-05-18]. PMID 10793168. doi:10.1056/NEJM200005043421807. （原始内容存档于2010-01-05）.
- ^ Understanding Heart Disease: Research Explains Link Between Cholesterol and Heart Disease. [2015-05-18]. （原始内容存档于2007-11-12）.
- ^ Entrez Gene. TGFBR2 transforming growth factor, beta receptor II (Entrez gene entry). 2007 [January 11, 2007]. （原始内容存档于2020-05-29）.
- ^ Habashi JP, Judge DP, Holm TM; et al. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome. Science. April 2006, 312 (5770): 117–21 [2015-05-18]. PMC 1482474
. PMID 16601194. doi:10.1126/science.1124287. （原始内容存档于2020-05-29）.
- ^ Robinson PN, Arteaga-Solis E, Baldock C; et al. The molecular genetics of Marfan syndrome and related disorders. J. Med. Genet. October 2006, 43 (10): 769–87 [2015-05-18]. PMC 2563177 . PMID 16571647. doi:10.1136/jmg.2005.039669. （原始内容存档于2020-05-29）.
