跳转到内容

结合性丙二酸及甲基丙二酸血症

维基百科，自由的百科全书

结合性丙二酸及甲基丙二酸血症 ，又称丙二酸及甲基丙二酸联合尿症 （英语: Combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA），是一种以丙二酸和甲基丙二酸水平升高为特征的遗传性代谢性疾病[1]。 然而，甲基丙二酸的含量超过了丙二酸[2]。CMAMMA不仅是一种有机酸尿症，也是线粒体脂肪酸合成缺陷（mtFASII）[3]。 一些研究人员 假设CMAMMA可能是甲基丙二酸血症最常见的形式之一，也可能是最常见的先天性代谢错误之一[4]。因为这种疾病很少被诊断出来，所以通常不会被发现[4][5]。

症状和体征

[编辑]

CMAMMA的临床表型是高度异质性的，从无症状、轻度到重度症状都有[6][7]。其潜在的病理生理学尚不清楚[3]。文献中报道了以下症状。

一个特殊的情况是魁北克省，除了血液检查外，还在出生后第21天用魁北克省新生儿血液和尿液检查计划进行尿液筛查。这使得魁北克省对CMAMMA的研究很有意义，因为它代表了世界上唯一没有选择偏差的患者队列[4][7]。

病因

[编辑]

CMAMMA是一种先天性常染色体隐性代谢疾病，导致线粒体酶酰基辅酶A合成酶家族成员3（ACSF3）缺乏。ACSF3基因位于16号染色体q24.3位点，由11个外显子组成，编码一种576氨基酸的蛋白质[7][6]。CMAMMA可由ACSF3基因中的纯合或复合杂合突变变体引起的[6]。根据次要等位基因频率（MAF），可以预测CMAMMA的患病率约为1:30000[4]。

病理生理学

[编辑]

ACSF3编码一种酰基辅酶A合成酶，该合成酶位于线粒体中，对丙二酸和甲基丙二酸具有高度特异性[9]。它作为丙二酰辅酶A合成酶负责将丙二酸转化为丙二酰辅酶A，作为甲基丙二酸辅酶A合成酶则负责将甲基丙二酸转化成甲基丙二酰辅酶A [10]。

CMAMMA 病理生理学示意图概述

线粒体脂肪酸合成缺陷

[编辑]

ACSF3作为丙二酰辅酶A合成酶，催化丙二酸转化为丙二酰辅酶A，这是线粒体脂肪酸合成（mtFASII）途径的第一步[9][3]。I不要将mtFASI与细胞质中更为人所知的脂肪酸合成（FASI）混淆，mtFASI在调节能量代谢和脂质介导的信号传导过程中起着重要作用[11][3]。

CMAMMA中ACSF3的缺乏会导致丙二酸的积累和线粒体丙二酰辅酶A的缺乏[12]。虽然丙二酸会竞争性抑制复合体II并具有细胞毒性作用，但底物丙二酰辅酶A的缺乏反过来会导致线粒体蛋白丙二酰化减少，从而影响代谢酶的活性并改变细胞代谢[12]。然而，丙二酰辅酶A的需求仍然可以部分通过mtACC1酶来满足，mtACC1是乙酰辅酶 A 羧化酶 1（ACC1）的线粒体亚型，这解释了CMAMMA的广泛临床表型[13]。中间产物的缺陷可以延续到 mtFASII 的主要产物辛酰-ACP，辛酰-ACP 是生物合成硫辛酸所需的起始底物，也是氧化磷酸化复合体组装所需的起始底物，还是 β-氧化作用所需的内源性底物[3]。重要的线粒体多酶复合体，如能量代谢、丙酮酸脱氢酶复合体（PDHC）、酮戊二酸脱氢酶复合体(OGDC)和氨基酸代谢的支链α-酮酸脱氢酶复合物(BCKDHC)、氧己二酸脱氢酶复合体(OADHC)、甘氨酸裂解系统(GCS)，都依赖于硫辛酸作为共价辅助因子来实现其功能[14][15]。因此，丙酮酸脱氢酶复合体和α-酮戊二酸脱氢酶复合物的脂酰化减少导致糖酵解通量减少，这是以糖酵解和糖酵解能力衡量[3]。为了补偿细胞的能量需求，可以检测到脂肪酸β氧化的上调和氨基酸浓度的降低，这些氨基酸可以在三羧酸循环中进行回补反应，如天冬氨酸、谷氨酰胺、异亮氨酸、苏氨酸和亮氨酸[3]。总之，线粒体呼吸和糖酵解通量的减少导致线粒体灵活性受损，对脂肪酸β-氧化的依赖性增大，并增加了异变氨基酸的消耗[3][13]。

然而，尽管神经细胞对能量的需求很高，但除了神经胶质细胞和下丘脑中的特化神经元外，神经细胞并不能有效利用脂肪酸来产生能量[13]。而星形胶质细胞和神经元之间存在密切的代谢相互作用，以维持细胞功能[13]。因此，有人推测CMAMMA也会导致脑细胞中β-氧化作用上调，从而增加缺氧和氧化应激的风险，长期而言，这可能会导致神经系统症状[13]。

此外，细胞复合脂质也发生了巨大变化，例如鞘磷脂和心磷脂等生物活性脂质以及三酰甘油酯的水平升高，这还伴随着脂肪酸链长度的改变，以及出现奇链物种[3]。相比之下，磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和神经酰胺减少了，后者与鞘磷脂的增加成比例[3]。此外，丙二酸盐在脂质中的结合率也显著降低，这表明 ACSF3 是丙二酸盐代谢所必需的[12]。

甲基丙二酸降解缺陷（甲基丙二酸尿症）

[编辑]
以甲基丙二酸为副产品的丙酸代谢途径以及 ACSF3 在其降解过程中的作用

ACSF3作为甲基丙二酰辅酶A合成酶，催化甲基丙二酸转化为甲基丙二酰基辅酶A，从而可以通过三羧酸循环降解。甲基丙二酸是丙酸代谢途径的副产品。

因此，CMAMMA中ACSF3的缺乏会导致降解减少，从而增加体液和组织中甲基丙二酸的积累，这也被称为甲基丙二酸尿症。甲基丙二酰辅酶A由必需氨基酸缬氨酸、苏氨酸、蛋氨酸和异亮氨酸、奇链脂肪酸、丙酸和胆固醇侧链形成，甚至在通过琥珀酰辅酶A侧进入三羧酸循环之前，就可以被D-甲基丙二酰基辅酶A水解酶转化为甲基丙二酸。

肠道中的细菌发酵是丙酸的重要定量来源，丙酸是甲基丙二酸的前体[16][17]。除此之外，丙酸也通过饮食被吸收，因为它天然存在于某些食物中，或者被食品工业作为防腐剂添加，特别是在烘焙食品和乳制品中[18][19]。

此外，甲基丙二酸是在胸腺嘧啶的分解代谢过程中也会形成[16][17]。

不过，细胞内的酯酶也能裂解甲基丙二酸的甲基，生成母体分子丙二酸[20]。

在体外，可以建立游离甲基丙二酸和丙二酸与神经毒性之间的联系[21][20]。

诊断

[编辑]

由于临床症状范围广泛，而且基本上都是通过新生儿筛查项目漏掉的，所以CMAMMA被认为是一种未被充分认识的疾病[1][2]。

新生儿筛查项目

[编辑]

CMAMMA不会导致甲基丙二酸、丙二酸或丙酸的积累，也不会出现酰基肉碱谱的异常，所以CMAMMA不会被标准的血液新生儿筛查项目发现[7][4][2]。

魁北克省是一个特例，该省除了进行血液检测外，还通过 “魁北克新生儿血液和尿液筛查计划 ”对婴儿出生后第 21 天的尿液进行筛查，但很可能不是每个 CMAMMA 患者都能被检测出来[22][7]。

常规和生化实验室

[编辑]

通过计算血浆中丙醇二酸/甲基丙醇二酸的比率，可以将CMAMMA与典型的甲基丙二酸血症明确区分开来。在甲基丙二酸血症中，维生素B12反应者和无反应者都是如此。使用尿液中的丙醇酸值和甲基丙醇酸值不适合计算这个比率[1]。

在ACSF3导致的CMAMMA中，甲基丙二酸的水平超过了丙二酸的水平。相反，丙二酸脱羧酶缺乏引起的CMAMMA则相反[8][2]。

分子基因检测

[编辑]

如果在 ACSF3 基因中发现双等位致病变体，则可通过分子基因检测最终确诊。甲基丙二酸血症有特定的多基因检测组，但不同实验室检测的特定基因可能会有所不同，临床医生可根据个体表型进行定制[23][24]。

在生育治疗过程中进行的携带者延伸筛查（ECS）也可以识别出ACSF3基因突变的携带者[25]。

治疗

[编辑]

饮食

[编辑]

减少丙二酸和甲基丙二酸累积量的方法之一是改变饮食。根据 1998 年的知识，建议采用高碳水化合物和低蛋白饮食方式[8]。丙二酸和甲基丙二酸的排泄量最早可在饮食改变后 24-36 小时内出现变化[8]。

减少细菌的措施

[编辑]

除膳食蛋白质摄入量外，丙二酸和甲基丙二酸的另一个重要定量来源是细菌发酵[26][27]。这就需要采取医学治疗措施，如服用抗生素和泻药。

维生素 B12

[编辑]

由于某些甲基丙二酸血症对维生素 B12 有反应，因此有人尝试用维生素 B12 对 CMAMMA 进行治疗，也采用注射羟钴胺的形式，但以上做法没有取得任何临床或生化效果[2]。

左旋肉碱

[编辑]

一项研究也提到用左旋肉碱治疗 CMAMMA 患者，但只是回顾性研究，未提及结果[2]。

mRNA 疗法

[编辑]

动物模型的临床前概念验证研究表明，mRNA疗法也适用于包括甲基丙二酸血症在内的罕见代谢性疾病[28][29]。在这方面，值得一提的是来自生物技术公司 Moderna 的mut甲基丙二酸血症候选疗法 mRNA-3705，该疗法目前正处于 1/2 阶段[30]。

研究

[编辑]

1984 年，一项科学研究首次描述了丙二酰A脱羧酶缺乏引起的 CMAMMA[31][8]。 随后，对这种形式的 CMAMMA 进行了进一步研究，直到 1994 年发现了另一种丙二酰a脱羧酶活性正常的 CMAMMA[32][8]。 2011 年，通过外显子组测序进行的基因研究发现，丙二酰a脱羧酶正常的 CMAMMA病因之一是ACSF3 基因[4][7]。2016 年发表的一项研究显示，计算血浆中丙二酸与甲基丙二酸的比值为CMAMMA的快速代谢诊断提供了新的可能性[1]。

魁北克新生儿血液和尿液筛查计划 ”使魁北克省成为 CMAMMA 研究的热点，因为它代表了世界上唯一没有选择偏差的患者队列[2]。1975年至2010年间，估计有2695000名新生儿接受了筛查，其中3例检测到CMAMMA[7]。然而，根据这一较低的检出率和杂合频率预测的检出率，很可能并非所有具有这种生化表型的新生儿都被这个筛查计划检出[7]。随后，2019 年的一项研究发现了在魁北克省有多达 25 名 CMAMMA 患者[2]。除一人外，其他所有患者都是通过该省新生儿尿液筛查计划而引起临床注意的，其中 20 人是直接发现的，4 人是在年长的兄弟姐妹确诊后发现的[2]。

表型系列

[编辑]

下列疾病也会导致丙二酸和甲基丙二酸的生化水平升高：

参考文献

[编辑]
  1. ^ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 de Sain-van der Velden, Monique G. M.; van der Ham, Maria; Jans, Judith J.; Visser, Gepke; Prinsen, Hubertus C. M. T.; Verhoeven-Duif, Nanda M.; van Gassen, Koen L. I.; van Hasselt, Peter M. A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA. Morava, Eva (编). JIMD Reports, Volume 30 30. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg. 2016: 15–22 [2022-07-31]. ISBN 978-3-662-53680-3. PMC 5110436 可免费查阅. PMID 26915364. doi:10.1007/8904_2016_531. （原始内容存档于2022-09-22）. 
  2. ^ 2.00 2.01 2.02 2.03 2.04 2.05 2.06 2.07 2.08 2.09 2.10 2.11 2.12 Levtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray‐Blais, Christiane; Clarke, Joe T.R.; Laframboise, Rachel; Maranda, Bruno; Mitchell, Grant A.; Brunel‐Guitton, Catherine; Braverman, Nancy E. Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort. Journal of Inherited Metabolic Disease. 2019, 42 (1): 107–116 [2022-08-06]. ISSN 0141-8955. PMID 30740739. S2CID 73436689. doi:10.1002/jimd.12032. （原始内容存档于2022-09-22） （英语）. 
  3. ^ 3.00 3.01 3.02 3.03 3.04 3.05 3.06 3.07 3.08 3.09 3.10 3.11 Wehbe, Zeinab; Behringer, Sidney; Alatibi, Khaled; Watkins, David; Rosenblatt, David; Spiekerkoetter, Ute; Tucci, Sara. The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. 2019-11, 1864 (11) [2022-08-06]. doi:10.1016/j.bbalip.2019.07.012. （原始内容存档于2022-06-19） （英语）. 
  4. ^ 4.00 4.01 4.02 4.03 4.04 4.05 4.06 4.07 4.08 4.09 4.10 4.11 4.12 4.13 4.14 NIH Intramural Sequencing Center Group; Sloan, Jennifer L; Johnston, Jennifer J; Manoli, Irini; Chandler, Randy J; Krause, Caitlin; Carrillo-Carrasco, Nuria; Chandrasekaran, Suma D; Sysol, Justin R; O'Brien, Kevin; Hauser, Natalie S. Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria. Nature Genetics. 2011-09, 43 (9) [2022-07-31]. ISSN 1061-4036. PMC 3163731 可免费查阅. PMID 21841779. doi:10.1038/ng.908. （原始内容存档于2022-09-21） （英语）. 
  5. ^ Sniderman, Lisa C.; Lambert, Marie; Giguère, Robert; Auray-Blais, Christiane; Lemieux, Bernard; Laframboise, Rachel; Rosenblatt, David S.; Treacy, Eileen P. Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program. The Journal of Pediatrics. 1999-06, 134 (6) [2022-07-31]. doi:10.1016/S0022-3476(99)70280-5. （原始内容存档于2018-06-11） （英语）. 
  6. ^ 6.0 6.1 6.2 6.3 6.4 Wang, Ping; Shu, Jianbo; Gu, Chunyu; Yu, Xiaoli; Zheng, Jie; Zhang, Chunhua; Cai, Chunquan. Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients. Frontiers in Pediatrics. 2021-11-25, 9 [2022-08-06]. ISSN 2296-2360. PMC 8658908 可免费查阅. PMID 34900860. doi:10.3389/fped.2021.751895. （原始内容存档于2022-09-21）. 
  7. ^ 7.00 7.01 7.02 7.03 7.04 7.05 7.06 7.07 7.08 7.09 7.10 7.11 7.12 7.13 Alfares, A.; Nunez, L. D.; Al-Thihli, K.; Mitchell, J.; Melancon, S.; Anastasio, N.; Ha, K. C. H.; Majewski, J.; Rosenblatt, D. S.; Braverman, N. Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype. Journal of Medical Genetics. 2011-09-01, 48 (9) [2022-08-06]. ISSN 0022-2593. doi:10.1136/jmedgenet-2011-100230. （原始内容存档于2022-06-15） （英语）. 
  8. ^ 8.00 8.01 8.02 8.03 8.04 8.05 8.06 8.07 8.08 8.09 8.10 Gregg, A. R.; Warman, A. W.; Thorburn, D. R.; O'Brien, W. E. Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies. Journal of Inherited Metabolic Disease. 1998, 21 (4): 382–390 [2022-08-06]. PMID 9700595. S2CID 20212973. doi:10.1023/A:1005302607897. （原始内容存档于2022-06-15） （英语）. 
  9. ^ 9.0 9.1 Witkowski, Andrzej; Thweatt, Jennifer; Smith, Stuart. Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis. Journal of Biological Chemistry. 2011-09, 286 (39). PMC 3190830 可免费查阅. PMID 21846720. doi:10.1074/jbc.M111.291591 （英语）. 
  10. ^ Lee, Joon Kee; Oh, Arum. Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Diagnosed by Recurrent and Severe Infections Mimicking a Primary Immunodeficiency Disease: A Case Report. Journal of Korean Medical Science. 2023, 38 (45). ISSN 1011-8934. PMC 10659923 可免费查阅. PMID 37987109. doi:10.3346/jkms.2023.38.e387 （英语）. 
  11. ^ Bowman, Caitlyn E.; Wolfgang, Michael J. Role of the malonyl-CoA synthetase ACSF3 in mitochondrial metabolism. Advances in Biological Regulation. 2019-01, 71. PMC 6347522 可免费查阅. PMID 30201289. doi:10.1016/j.jbior.2018.09.002 （英语）. 
  12. ^ 12.0 12.1 12.2 Bowman, Caitlyn E.; Rodriguez, Susana; Selen Alpergin, Ebru S.; Acoba, Michelle G.; Zhao, Liang; Hartung, Thomas; Claypool, Steven M.; Watkins, Paul A.; Wolfgang, Michael J. The Mammalian Malonyl-CoA Synthetase ACSF3 Is Required for Mitochondrial Protein Malonylation and Metabolic Efficiency. Cell Chemical Biology. 2017-06, 24 (6). PMC 5482780 可免费查阅. PMID 28479296. doi:10.1016/j.chembiol.2017.04.009 （英语）. 
  13. ^ 13.0 13.1 13.2 13.3 13.4 Tucci, Sara. Brain metabolism and neurological symptoms in combined malonic and methylmalonic aciduria. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2020-12, 15 (1). ISSN 1750-1172. PMC 6977288 可免费查阅. PMID 31969167. doi:10.1186/s13023-020-1299-7 （英语）. 
  14. ^ Mayr, Johannes A.; Feichtinger, René G.; Tort, Frederic; Ribes, Antonia; Sperl, Wolfgang. Lipoic acid biosynthesis defects. Journal of Inherited Metabolic Disease. 2014-07, 37 (4). ISSN 0141-8955. doi:10.1007/s10545-014-9705-8 （英语）. 
  15. ^ Monteuuis, Geoffray; Suomi, Fumi; Kerätär, Juha M.; Masud, Ali J.; Kastaniotis, Alexander J. A conserved mammalian mitochondrial isoform of acetyl-CoA carboxylase ACC1 provides the malonyl-CoA essential for mitochondrial biogenesis in tandem with ACSF3. Biochemical Journal. 2017-11-15, 474 (22). ISSN 0264-6021. doi:10.1042/BCJ20170416 （英语）. 
  16. ^ 16.0 16.1 Thompson, G.N.; Walter, J.H.; Bresson, J.-L.; Ford, G.C.; Lyonnet, S.L.; Chalmers, R.A.; Saudubray, J.-M.; Leonard, J.V.; Halliday, D. Sources of propionate in inborn errors of propionate metabolism. Metabolism. 1990-11, 39 (11). doi:10.1016/0026-0495(90)90084-P （英语）. 
  17. ^ 17.0 17.1 Rosenberg LE (1983). "Disorders of propionate and methylmalonate metabolism". In Stanbury JB, Wyngaarden JB, Frederickson DS (eds.). The metabolic Basis of Inherited Disease (5th ed.). New York. pp. 474–497.
  18. ^ Scharinger, Marwa; Kuntz, Marcel; Scharinger, Andreas; Teipel, Jan; Kuballa, Thomas; Walch, Stephan G.; Lachenmeier, Dirk W. Rapid Approach to Determine Propionic and Sorbic Acid Contents in Bread and Bakery Products Using 1H NMR Spectroscopy. Foods. 2021-03-03, 10 (3). ISSN 2304-8158. doi:10.3390/foods10030526 （英语）. 
  19. ^ Yamamura, T; Okamoto, Y; Okada, G; Takaishi, Y; Takamura, M; Mantani, A; Kurata, A; Otagaki, Y; Yamashita, H; Yamawaki, S. Association of thalamic hyperactivity with treatment-resistant depression and poor response in early treatment for major depression: a resting-state fMRI study using fractional amplitude of low-frequency fluctuations. Translational Psychiatry. 2016-03-08, 6 (3). ISSN 2158-3188. PMC 4872444 可免费查阅. PMID 26954981. doi:10.1038/tp.2016.18 （英语）. 
  20. ^ 20.0 20.1 McLaughlin, B.A; Nelson, D; Silver, I.A; Erecinska, M; Chesselet, M.-F. Methylmalonate toxicity in primary neuronal cultures. Neuroscience. 1998-05, 86 (1). doi:10.1016/S0306-4522(97)00594-0 （英语）. 
  21. ^ Kölker, S.; Ahlmeyer, B.; Krieglstein, J.; Hoffmann, G. F. Methylmalonic acid induces excitotoxic neuronal damage in vitro. Journal of Inherited Metabolic Disease. 2000-06, 23 (4). ISSN 0141-8955. doi:10.1023/A:1005631230455 （英语）. 
  22. ^ Blood and Urine Screening in Newborns. www.quebec.ca. 2022-05-23 [2022-06-15]. （原始内容存档于2022-05-23）. 
  23. ^ 23.0 23.1 23.2 Manoli I, Sloan JL, Venditti CP. Isolated Methylmalonic Acidemia. 2005 Aug 16 [Updated 2022 Sep 8]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1231/
  24. ^ Targeted Genes and Methodology Details for Methylmalonic Aciduria Gene Panel. Mayo Clinic Laboratories. [2024-05-16] （英语）. 
  25. ^ Gabriel, Marie Cosette; Rice, Stephanie M.; Sloan, Jennifer L.; Mossayebi, Matthew H.; Venditti, Charles P.; Al‐Kouatly, Huda B. Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria. Molecular Genetics & Genomic Medicine. 2021-04, 9 (4) [2022-08-06]. ISSN 2324-9269. PMC 8123733 可免费查阅. PMID 33625768. doi:10.1002/mgg3.1621. （原始内容存档于2022-09-21） （英语）. 
  26. ^ Thompson, G.N.; Walter, J.H.; Bresson, J.-L.; Ford, G.C.; Lyonnet, S.L.; Chalmers, R.A.; Saudubray, J.-M.; Leonard, J.V.; Halliday, D. Sources of propionate in inborn errors of propionate metabolism. Metabolism. 1990-11, 39 (11). doi:10.1016/0026-0495(90)90084-P （英语）. 
  27. ^ Rosenberg LE (1983). "Disorders of propionate and methylmalonate metabolism". In Stanbury JB, Wyngaarden JB, Frederickson DS (eds.). The metabolic Basis of Inherited Disease (5th ed.). New York. pp. 474–497.
  28. ^ An, Ding; Schneller, Jessica L.; Frassetto, Andrea; Liang, Shi; Zhu, Xuling; Park, Ji-Sun; Theisen, Matt; Hong, Sue-Jean; Zhou, Jenny; Rajendran, Raj; Levy, Becca. Systemic Messenger RNA Therapy as a Treatment for Methylmalonic Acidemia. Cell Reports. 2017-12, 21 (12). PMC 9667413 可免费查阅. PMID 29262333. doi:10.1016/j.celrep.2017.11.081 （英语）. 
  29. ^ Martini, Paolo G.V.; Guey, Lin T. A New Era for Rare Genetic Diseases: Messenger RNA Therapy. Human Gene Therapy. 2019-10-01, 30 (10). ISSN 1043-0342. doi:10.1089/hum.2019.090 （英语）. 
  30. ^ "A Clinical Trial of a Methylmalonic Acidemia (MMA) Due to MUT Deficiency Treatment for Children and Adults". Moderna. [2024-01-04]. 
  31. ^ Brown, G. K.; Scholem, R. D.; Bankier, A.; Danks, D. M. Malonyl coenzyme a decarboxylase deficiency. Journal of Inherited Metabolic Disease. 1984-03, 7 (1). ISSN 0141-8955. doi:10.1007/BF01805615 （英语）. 
  32. ^ Ozand, P.T.; Nyhan, W.L.; Al Aqeel, A.; Christodoulou, J. Malonic aciduria. Brain and Development. 1994-11, 16. doi:10.1016/0387-7604(94)90091-4 （英语）. 
检索自“https://zh.wikipedia.org/w/index.php?title=结合性丙二酸及甲基丙二酸血症&oldid=84115575”